Radioterapia adiuvante e di salvataggio dopo prostatectomia

 

radioterapia

Lo scopo di questa linea guida è quello di fornire un quadro clinico per l'uso della radioterapia dopo prostatectomia in pazienti con e senza evidenza di recidiva del tumore alla prostata. Una revisione sistematica della letteratura con Pubmed, Embase e Cochrane database (risale ricerca 1/1/90 al 12/15/12) è stata condotta per identificare le pubblicazioni peer-reviewed rilevanti per l'uso di radioterapia dopo prostatectomia. La revisione ha prodotto una base di dati di 294 articoli dopo l'applicazione dei criteri di inclusione / esclusione. Queste pubblicazioni sono state usate per creare le dichiarazioni di orientamento. Se esistevano elementi sufficienti, allora il corpo di prova per un particolare trattamento è stato assegnato un punteggio di forza di A (prove di alta qualità, ad alta sicurezza), B (evidenze di qualità moderata, moderata certezza) o C (prova di bassa qualità; basso certezza) e sono state sviluppate dichiarazioni basate su evidenza, raccomandazioni o opzioni. Ulteriori informazioni sono fornite come Principi clinici e parere di esperti quando esistevano prove sufficienti. Vedere il testo per le definizioni e le informazioni dettagliate.

Criteri generali

1. I pazienti che vengono presi in considerazione per la gestione del carcinoma prostatico localizzato con prostatectomia radicale devono essere informati del rischio potenziale di risultati avversi patologici che possono presagire un più alto rischio di recidiva del tumore e che questi risultati potrebbero suggerire un potenziale beneficio della terapia aggiuntiva dopo l'intervento chirurgico. (Principio Clinica)

 

2. Pazienti con risultati negativi patologici tra cui l'invasione delle vescicole seminali, margini chirurgici positivi, e l'estensione extraprostatica devono essere informati che la radioterapia adiuvante, rispetto a solo il prostatectomia radicale, riduce il rischio di (PSA) recidiva biochimica, recidiva locale, e la progressione clinica di cancro. Essi dovrebbero anche essere informati che l'impatto della radioterapia adiuvante sulle successive metastasi e la sopravvivenza globale è meno chiaro; uno dei due studi randomizzati e controllati che hanno affrontato questi risultati indicato un beneficio ma l'altro studio non ha dimostrato un beneficio. Tuttavia, l'altro studio non è stato dimensionato per testare i benefici in materia di metastasi e di sopravvivenza globale. (Principio Clinica)

 

3. I medici devono offrire la radioterapia adiuvante per pazienti con reperti patologici avversi a prostatectomia tra cui l'invasione delle vescicole seminali, margini chirurgici positivi, o estensione extraprostatica a causa delle riduzioni dimostrate in recidiva biochimica, recidive locali, e la progressione clinica. (Standard; Evidenza Forza: Grado A)

 

4. I pazienti devono essere informati che lo sviluppo di una recidiva del PSA dopo l'intervento chirurgico è associata ad un più alto rischio di sviluppo di cancro alla prostata metastatico o morte per malattia. Congruenti con tale principio clinico, i medici devono controllare regolarmente PSA dopo prostatectomia radicale per consentire la somministrazione precoce di terapie di salvataggio, se del caso. (Principio Clinica)

 

5. I medici dovrebbero definire la recidiva biochimica come un valore di PSA rilevabile o in aumento dopo l'intervento chirurgico che è ≥ 0,2 ng / ml confermato da un secondo valore  ≥ 0,2 ng / ml. (Raccomandazione; Evidenza Forza: Grado C)

 

6. Una valutazione di ristadiazione in pazienti con una recidiva del PSA può essere considerata. (OPZIONE; Evidenza Forza: Grado C)

 

7. I medici devono offrire radioterapia di salvataggio per i pazienti con PSA o recidiva locale dopo prostatectomia radicale, in cui non vi è alcuna evidenza di metastasi a distanza. (Raccomandazione; Evidenza Forza: Grado C)

 

8. I pazienti devono essere informati che l'efficacia della radioterapia per recidiva biochimica del PSA è maggiore quando somministrata a bassi livelli di PSA. (Principio Clinica)

 

9. I pazienti devono essere informati dei possibili effetti indesiderati della radioterapia a breve termine e a lungo termine sulle vie urinarie, intestinali e sessuali, nonché dei potenziali benefici di controllo recidiva di malattia. (Principio Clinica)

 

Introduzione

 

Limiti degli studi

 Il gruppo di esperti ha proceduto con la piena consapevolezza dei limiti della letteratura RT dopo prostatectomia. Una limitazione importante di questa letteratura è la mancanza di un gran numero di studi randomizzati controllati (RCT) per guidare il processo decisionale in pazienti con e senza evidenza di recidiva e per indicare l'uso appropriato delle terapie di deprivazione degli androgeni in questi pazienti. Inoltre, un grande limite di tutti gli studi randomizzati di carcinoma prostatico localizzato a lungo termine di follow-up è il cambiamento nelle caratteristiche dei pazienti a causa di un aumento di screening del cancro della prostata con antigene specifico prostatico (PSA) e la conseguente individuazione di malattie e l'inizio della terapia nelle fasi precedenti della malattia, i pazienti reclutati negli studi decenni fa, hanno un rischio maggiore di eventi avversi di quanto non facciano i pazienti contemporanei. Tuttavia, il gruppo di esperti è pienamente consapevole che questi problemi saranno sempre presenti negli studi di terapie per il cancro prostatico localizzato a causa di eventi di malattia (ad esempio, metastasi e morte) si verificano in genere 1-2 anni dopo il trattamento. Limitazioni supplementari includono la preponderanza di studi non randomizzati; mal definita o gruppi di pazienti eterogenei; la mancanza di gruppo di equivalenza in termini di fattori di rischio patologici in studi che hanno confrontato RT somministrato a pazienti con e senza recidiva; variabilità nella sensibilità del test PSA e nei criteri di rottura attraverso studi e nel tempo; eterogeneità di dose di radiazioni cumulative, orari dosi, i metodi di somministrazione dei protocolli di radiazione e di pianificazione del trattamento; la scarsità di studi di durata di follow-up più lungo di 60 mesi; e la stragrande maggioranza in letteratura di studi sulla recidiva biochimica con meno informazioni disponibili riguardanti recidiva metastatica, la sopravvivenza cancro-specifica e la sopravvivenza globale. Inoltre, relativamente pochi studi focalizzati sui risultati della qualità della vita che sono di importanza fondamentale per i pazienti, come la minzione e la funzione erettile. Nel 2012 si stima che in 241.740 uomini sia stato diagnosticato il tumore prostata. Il trattamento primario più comune per la malattia localizzata è prostatectomia radicale (RP) . In circa i due terzi degli uomini, la prostatectomia costituisce una cura, ma entro 10 anni sino ad un terzo dei pazienti presenta recidiva di malattia. Dopo prostatectomia si può presentare un quadro di malattia subclinica residua nel sito operatorio che poi si manifesta come un antigene (PSA) crescente, una recidiva locale del tumore, malattia metastatica o malattia metastatica occulta che era presente al momento della prostatectomia. Il rischio di recidiva è maggiore tra gli uomini con patologie avverse, come ad esempio i margini chirurgici positivi, vescicola seminale invase (SVI), estensione extraprostatica (EPE) e superiore Gleason scores. I medici, quindi, spesso devono affrontare due scenari nel paziente per i quali la prostatectomia è il primario TRATTAMENTO del tumore della prostata. Nel paziente ad alto rischio, ha rivelato di avere caratteristiche patologiche avverse a prostatectomia, medici e pazienti devono affrontare la questione se una terapia adiuvante deve essere considerata o meno, per evitare possibili recidive future. Nel paziente post-prostatectomia che più tardi si presenta con un livello di PSA rilevabile, possono essere considerate appropriate terapie di salvataggio. Questa linea guida si concentra sulle prove per l'utilizzo delle RT nei contesti adiuvanti e di salvataggio.

 

Radioterapia adiuvante (ART)

 

Radioterapia adiuvante (ART) è definita come la somministrazione di RT post-prostatectomia in pazienti a più alto rischio di recidiva a causa delle caratteristiche patologiche avverse prima che si abbia evidenza di recidiva di malattia (ad esempio, con un PSA rilevabile). Non ci sono prove che affronta il momento della prima prova PSA dopo prostatectomia per determinare lo stato di malattia del paziente; nella esperienza clinica del gruppo di esperti il primo PSA generalmente dovrebbe essere ottenuto due o tre mesi post-RP. ART è di solito somministrato entro quattro-sei mesi successivi RP. In generale, RT viene avviato dopo il ritorno del controllo urinario accettabile. Dato che la funzione sessuale può richiedere uno o due anni prima di un pieno ritorno della funzione si osserva, il ritorno di erezioni non è un requisito prima di iniziare la radioterapia adiuvante.

 

Radioterapia di salvataggio (SRT)

La radioterapia di salvataggio (SRT)  è definita come la somministrazione di RT al letto prostatico ed eventualmente ai tessuti circostanti, tra cui i linfonodi, nel paziente con una recidiva del PSA dopo l'intervento chirurgico, ma senza evidenza di metastasi a distanza. La recidiva biochimica (PSA) dopo l'intervento è definito come un livello di PSA rilevabile ≥ 0,2 ng / mL con un secondo livello di conferma ≥ 0,2 ng / mL. Il risultato post-prostatectomia più comunemente riportato in letteratura da peer-reviewed è di recidiva biochimica (PSA) e di sopravvivenza libera da recidiva biochimica (BRFS). Altri hanno riportato risultati che comprendono la recidiva locale e di sopravvivenza libera da recidiva locale, recidiva metastatica e metastatico sopravvivenza libera da recidiva (MRF), la sopravvivenza libera da progressione clinica (nessuna evidenza di progressione locale o metastatico, escludendo evidenza di recidiva biochimica), la sopravvivenza cancro-specifica e la sopravvivenza globale. I medici utilizzano generalmente i livelli di PSA regolarmente ottenuti nel tempo in pazienti post-RP per rilevare le recidive, per attivare la somministrazione di terapie complementari e / o per guidare le valutazioni diagnostiche ulteriormente.

 

Radioterapia adiuvante (ART)

 

 Le prove di altissima qualità che affronta l'uso di RT dopo prostatectomia è fornita da tre studi clinici randomizzati e controllati (RCT) che hanno esaminato l'effetto della RT consegnato principalmente in un contesto adiuvante. E 'importante notare che i tre studi sono stati alimentati per i diversi esiti primari. L'esito primario per SWOG 8794 era la sopravvivenza libera da metastasi, definita come il tempo alla prima evidenza di malattia metastatica o di morte per qualsiasi causa. L'esito primario per EORTC 22911 è stato inizialmente il controllo locale, ma modificato nel marzo 1995 sopravvivenza libera da progressione clinica. L'esito primario di ARO 96-02 era la sopravvivenza libera da progressione biochimica. Inoltre, la maggior parte dei pazienti nel braccio di RT di questi tre studi sono stati trattati con 60 Gy - una dose leggermente inferiore a quella utilizzata attualmente.

 

Recidiva biochimica

 

 Tre RCT (SWOG 8794, EORTC 22911 e ARO 96-02), due con più di 10 anni di follow-up, documenta miglioramenti significativi nella sopravvivenza libera da recidiva biochimica (BRFS) tra i pazienti con caratteristiche patologiche avverse (cioè, vescicola seminale invasione , margini positivi chirurgici e / o estensione extraprostatica) con l'uso di ART in confronto con l'osservazione solo dopo prostatectomia. ​​Una meta-analisi dei dati di recidiva biochimica svolta nell'ambito della revisione della letteratura ha prodotto un hazard ratio pooled di 0.48 (95% intervallo di confidenza: 0,42-0,56; p <0,00001; effetti casuali del modello). ARO 96-02 prova è l'unico processo in cui tutti i pazienti avevano un PSA rilevabile al momento della RT.

 

Recidiva loco regionale

 Due RCT hanno dimostrato una riduzione di fallimento loco regionale in pazienti ART rispetto a solo RP pazienti; ARO 96-02 non ha valutato fallimento loco regionale. Questa differenza era statisticamente significativa in EORTC 2291124 in mediana 10,6 anni di follow-up con il 8,4% dei pazienti ARTE aver mancato loco regionale rispetto al 17,3% di soli RP pazienti. In SWOG 8794, anche a 10,6 anni di follow-up, recidiva loco regionale è stata dell'8% nel gruppo ART e il 22% del RP unico gruppo (p <0.01) .

 

Posticipo della terapia ormonale

 

 SWOG 8794 ha anche riferito un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da terapia ormonale in pazienti ART rispetto a RP, solo i pazienti con circa il 84% dei pazienti ART rimanenti ormone-terapia gratuita a 10 anni rispetto a circa il 66% dei soli RP pazienti. EORTC 22911 ha riferito che il 10 per anno, il 21,8% dei pazienti nel gruppo ART aveva iniziato un trattamento di salvataggio attivo (tra cui SRT o ADT), rispetto al 47,5% dei pazienti nel RP unico gruppo - una differenza statisticamente significativa. Va osservato che l'uso di terapie di salvataggio era a discrezione del medico e non prescritto da protocolli di sperimentazione.

 

Progressione clinica

 

 SWOG 8794 e EORTC 22911 hanno anche dimostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione clinica (definita come evidenza clinica o di imaging di recidiva o di morte, ma non compresi progressione biochimica) in pazienti che avevano ART rispetto a coloro che avevano solo RP. Questa differenza era statisticamente significativa in SWOG 8794 in mediana 10,6 anni di follow-up e borderline significativa (p = 0,054) in EORTC 22911 nello stesso punto di follow-up. L'effetto più debole in EORTC 22911 potrebbe essere stato il risultato del più alto tasso di mortalità per cancro alla prostata non tra il gruppo ARTE (17,1%) rispetto al RP unico gruppo (12,3%) o forse perché i trattamenti di salvataggio del RP unico gruppo erano avviato a livelli di PSA inferiori rispetto al gruppo ART.

 

Recidiva metastatica e la sopravvivenza globale

 

Solo SWOG 8794 evidenzia un miglioramento significativo della sopravvivenza globale (74% in pazienti ART rispetto al 66% per i soli pazienti RP) e ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da recidiva metastatica (definito come evidenza di metastasi o di morte per qualsiasi causa, il 71% per i pazienti ART rispetto a 61% per i soli pazienti RP) con l'uso di ART rispetto a RP solo a più di 12 anni di follow-up. Questi risultati non sono riscontrabili in EORTC 22911 in mediana 10,6 anni di follow-up. Ci sono molte differenze tra i due studi che possono essere rilevante per i risultati disparati. Il tasso di sopravvivenza complessiva del RP gruppo solo in SWOG 8794 era molto più basso (66,0%) rispetto al RP unico gruppo EORTC 22911 (80,7%); il motivo per il tasso di sopravvivenza più basso in SWOG 8794 non è chiaro. Le prove utilizzate criteri identici di selezione dei pazienti. Dati demografici dei pazienti sono stati riportati in modo diverso nei due studi, il che rende un po’ difficile confrontare le caratteristiche dei pazienti reclutati che potrebbero essere rilevanti per i risultati disparati. La proporzione di pazienti trattati con terapie ormonali preoperatoria è risultata simile (SWOG 8794 - 8% di soli RP gruppo, il 9% del gruppo ART; EORTC 22911-10% di ogni gruppo). Più pazienti hanno avuto SVI in EORTC 22911 (circa il 25% di ogni gruppo) che in SWOG 8794 (10% al 11% di ogni gruppo). In SWOG 8794, il 68% del RP unico gruppo e il 67% del gruppo ART avevano EPE o margini positivi. EORTC 22911 riferito che il 78,9% del RP unico gruppo e il 75,1% del gruppo ART aveva EPE e il 63% del RP unico gruppo e il 62,2% del gruppo ART avevano margini positivi. La proporzione di pazienti con valori di PSA post-RP ≤ 0,2 ng / ml è stata, per le sperimentazioni, relativamente simile (SWOG 8794-68% del solo RP gruppo, il 65% del gruppo ART; EORTC 22.911-68,6% di soli RP gruppo, il 70,3% del gruppo ART). È interessante notare che l'età media della SWOG 8794 RP unico gruppo era di 1,7 anni in più (65,8 anni) rispetto all'età media del gruppo ART (64,1 anni). La sopravvivenza generale mediana per l'unico RP gruppo (13,3 anni) è stato di 1,9 anni in meno rispetto al gruppo ART (15,2 anni), aumentando la possibilità che la differenza di sopravvivenza tra le braccia potrebbe essere il risultato della maggiore età alla iscrizione della RP unico gruppo. Negli altri due studi, non vi era alcuna differenza di età tra i due gruppi. Nessuna di queste differenze a livello di paziente, tuttavia, spiega chiaramente le differenze di risultato. E 'anche possibile che i trattamenti di salvataggio in SWOG 8794 non sono stati utilizzati nel modo più ampio in EORTC 22911; le prove hanno mostrato tassi simili di trattamento di salvataggio, nonostante i tassi di ricaduta più elevati in SWOG 8794. Un ulteriore possibilità ha a che fare con il fatto che il numero di decessi per cancro della prostata in EORTC 22911 era estremamente bassa - il che rende improbabile che l'arte si tradurrebbe in una sopravvivenza vantaggio. Una risposta definitiva deve ancora essere identificata.

                                       

Stratificazione dei risultati

I tre studi randomizzati riportano anche i risultati per i diversi sottogruppi di pazienti. Si è infatti pienamente consapevoli della necessità clinica di stratificazione del rischio basato sulle prove per informare il processo decisionale per quanto riguarda l'uso di ART in pazienti con specifici reperti patologici. Tuttavia, dopo aver esaminato i risultati del sottogruppo della migliore evidenza disponibile - i tre RCT - il gruppo di esperti scientifici potrebbe non giungere a conclusioni definitive. Ci sono incongruenze nei trial in cui termini sono stati selezionati sottogruppi per l'analisi e incongruenze nelle conclusioni in tutti i sottogruppi. Inoltre, l'analisi dei sottogruppi non sono state eseguite per tutti i risultati. Inoltre, il gruppo di esperti scientifici osserva che le prove non si stratificano randomizzazione da sottogruppi e che questi confronti sono state pianificate, analisi interne per le quali le prove non necessariamente hanno il potere statistico sufficiente. L'analisi dei sottogruppi, di conseguenza, deve essere interpretato con cautela e la loro utilità è principalmente quello di generare ipotesi e guidare le nuove direzioni di ricerca - non per verificare ipotesi. Queste analisi sono riassunti di seguito.

Margini chirurgici positivi

Tutti e tre gli studi hanno riportato un miglioramento statisticamente significativo nella RFS biochimici tra i pazienti con margini chirurgici positivi che hanno ricevuto RT rispetto ai pazienti che non hanno. Inoltre, sia SWOG 8794 e EORTC 22911 hanno riportato un significativo miglioramento della RFS clinici tra i pazienti che hanno ricevuto RT (questo risultato non è stato affrontato da ARO 96-02). Solo EORTC 22911 ha riportato dati di sopravvivenza globale per questo sottogruppo; non vi erano differenze nella sopravvivenza globale tra i pazienti che hanno fatto o non hanno ricevuto RT. I pazienti con margini chirurgici positivi compresa la maggioranza in EORTC 22911 (62,2% del gruppo ART, il 63% del RP unico gruppo) e in ARO 96-02 (il 68% del gruppo ART, 61% del RP unico gruppo). SWOG 8794 non ha riportato il numero di pazienti con margini positivi separatamente, ma ha riferito che il 67% dei pazienti nel gruppo ART e il 68% del RP unico gruppo aveva la malattia che esteso oltre la capsula o aveva margini positivi.

 

Margini chirurgici negativi

Tra i pazienti con margini chirurgici negativi, EORTC 22911 ha riferito che l'uso di RT non ha migliorato i tassi di RFS clinici e diminuita significativamente la sopravvivenza globale (HR 1,68, IC 95% 1,10-2,56). Anche se EORTC 22911 ha registrato un significativo miglioramento in RFS biochimici con RT in questo sottogruppo, ARO 96-02 riportato alcun miglioramento con RT. SWOG 8794 non ha affrontato gli esiti nei pazienti con margini negativi.

Invasione delle vescicole seminali (SVI)

Nei pazienti con SVI, SWOG 8794 e EORTC 22911 ha riferito migliorato significativo di BRFS con RT. Tuttavia, RT non ha migliorato RFS clinici in entrambi i trial, RFS metastatici in SWOG 8794 o sopravvivenza globale in EORTC 22911. Inoltre, ARO 96-02 riportato alcuna differenza in BRFS con RT tra i pazienti con SVI.

 

Assenza di SVI

 Solo EORTC 22911 ha riferito pazienti senza SVI ei risultati sono esattamente gli stessi che per i pazienti con SVI - migliorata BRFS ma nessuna differenza in RFS clinici o sopravvivenza globale.

 

Estensione extraprostatica (EPE)

 

 EORTC 22911 e ARO 96-02 riferito un significativo miglioramento RFS biochimici con utilizzo di RT tra i pazienti con EPE. EORTC 22911 ha riportato differenze, tuttavia, in termini di sopravvivenza libera da recidiva clinica o di sopravvivenza globale. SWOG 8794 non ha riportato su questo sottogruppo.

 

Assenza di EPE

 Solo EORTC 22911 ha riferito sugli esiti nei pazienti senza EPE. Simile a pazienti con EPE, uso di RT tra i pazienti senza EPE significativamente migliorati BRFS ma non clinica la sopravvivenza libera da recidiva o di sopravvivenza globale.

 

Gleason score 2-6

 EORTC 22911 e ARO 96-02 entrambi segnalati significativamente migliorati RFS biochimici con utilizzo di RT tra i pazienti con Gleason 2-6. SWOG 8794 non ha riportato differenze, tuttavia, in RFS metastatici con uso di RT in questo sottogruppo.

 

Gleason 7-10

 ARO 96-02 ha riferito un significativo miglioramento in BRFS con l'uso di RT tra pazienti Gleason 7-10. EORTC 22911 ha riferito un miglioramento BRFS tra Gleason 7 pazienti che non hanno raggiunto la significatività statistica e nessuna differenza con RT tra pazienti Gleason 8-10. SWOG 8794 ha registrato un miglioramento statisticamente significativo in RFS metastatici con RT, però, tra pazienti Gleason 7-10.

 

L'età del paziente

 EORTC 22911 ha riferito sugli esiti per i pazienti di età inferiore ai 65 anni di età, età 65-69 anni e di età 70 anni e più anziani. Nei pazienti di età inferiore ai 65 anni di età, l'uso di RT portato a miglioramenti significativi nella RFS biochimici e clinici RFS. Tra i pazienti di età compresa tra 65 a 69 anni, l'uso di RT ha comportato miglioramenti significativi nel BRFS ma RFS non clinici. Tra i pazienti di età 70 anni e più anziani, l'uso di RT non ha migliorato BRFS o RFS clinici e, in effetti, sembrava peggiorare la sopravvivenza globale (HR 2,94, CI 1,75-4,93, p <0.05). Sia la sopravvivenza globale aggravata è stato il risultato di un effetto dannoso non riconosciuta di RT in uomini anziani non è chiaro.

 

Studi osservazionali hanno anche valutato l'uso di ART; a causa delle confuse  interpretazione e alla causale attribuzione inerente a disegni che mancano di randomizzazione e altri controlli per partito preso, il gruppo di esperti scientifici ha basato le proprie decisioni in materia di ART principalmente sui risultati dei RCT. Il gruppo di esperti ha interpretato i risultati di RCT per indicare che RT adiuvante dopo prostatectomia può beneficiare i pazienti con caratteristiche patologiche ad alto rischio. I risultati più consistenti sono stati un miglioramento della RFS biochimici attraverso tutte e tre le prove e miglioramenti in RFS loco regionali e clinici nei due studi che hanno riportato questi risultati, con risultati meno sovrapponibili nei trial per altri esiti. Il ritrovamento più consistente a beneficio sottogruppo era per i pazienti margine positivo con tutte e tre le prove di reporting risultati migliori con RT. I benefici apparenti associati RT sono il risultato, in parte, di un sottogruppo di pazienti trattati con RT che mai avrebbe presentato con recidiva. E 'la natura delle terapie adiuvanti per il trattamento di pazienti ad alto rischio con la piena consapevolezza che questa decisione si tradurrà in alcuni pazienti che sono over-trattati. Va notato che la terapia primaria per carcinoma prostatico localizzato (ad esempio, RP, radioterapia primaria) è impiegato anche per il beneficio di una minoranza sconosciuta di pazienti con la consapevolezza che questa strategia si tradurrà in sovra-trattamento di un gran numero di uomini che non avrebbe mai sperimentato un evento avverso da loro tumore.

 

Il numero necessario da trattare (NNT) è un utile statistica per mettere tali questioni nel contesto; minore è il NNT, il più efficace trattamento o intervento nel prevenire l'esito designato. Ad esempio, lo studio europeo randomizzato di screening per il cancro della prostata (ERSPC) seguita uomini assegnati in modo casuale a un gruppo di screening PSA rispetto ad un gruppo di controllo non screening. In un periodo medio di 11 anni di follow-up gli autori hanno riferito che 1.055 uomini avrebbero bisogno di essere invitati per lo screening e 37 tumori dovrebbero essere rilevati al fine di evitare un decesso da cancro alla prostata.

 

Per quanto riguarda la prostatectomia rispetto alla vigile attesa, Bill-Axelson ha riferito che a 15 anni dopo la RP, il NNT per la sopravvivenza generale era 15 Cioè, circa 15 uomini avrebbero dovuto sottoporsi a prostatectomia, al fine di prevenire una morte per tutte le cause rispetto di vigile attesa. Utilizzando i dati di circa 45.000 pazienti dal database SEER, Abdollah pazienti stratificati in alto rischio (pT2c o Gleason 8-10) vs rischio basso-intermedio (tutti gli altri pazienti) e segnalato un NNT a 10 anni di follow-up di 13 per la morte da cancro alla prostata per pazienti ad alto rischio e un NNT di 42 per i pazienti a rischio basso-intermedio.

 

Per quanto riguarda le RP trattate con radioterapia rispetto alle sole RP, SWOG 8794 ha riportato un NNT di 9.1 per la sopravvivenza globale, indicando che circa 9 uomini dovrebbero essere trattati con RP + ART rispetto a RP solo per prevenire un decesso per qualsiasi causa a mediana 12.6 anni di follow up. Per quanto riguarda la prevenzione malattia metastatica, SWOG 8794 hanno riportato un NNT di 12.2. EORTC 22911 non replicare questi risultati e ha riportato un tasso di mortalità complessiva più elevata tra RP + ARTE pazienti (25,9%) rispetto al solo RP pazienti (22,9%) - questi dati producono un NNT negativo, indica una mancanza di beneficio per il trattamento attivo. Per quanto riguarda la sopravvivenza cancro-specifica, per la quale EORTC 22911, inoltre, non ha documentato un beneficio del trattamento, il NNT calcolato dai dati grezzi forniti nell'appendice B24 è 55,6, che indica che circa 56 uomini dovrebbero essere trattati con RP + ART per prevenire un caso di morte per cancro alla prostata a 10,6 anni di follow-up rispetto al solo RP (gli altri due studi non hanno riportato dati specifici del cancro). Come punto di confronto, un pool NNT per prevenire la recidiva biochimica deriva dalla combinazione SWOG 8794 e EORTC 22911 (che ognuno aveva la durata di follow-up> 10 anni) è 4.2. Combinando i dati di recidiva locale da SWOG 8794 e EORTC 22911 produce un NNT di 9.8. La combinazione di dati clinici da progressione SWOG 8794 e EORTC 22911 produce un NNT di 13.8. Visti i risultati di RCT, la natura dei trattamenti adiuvanti ai risultati inevitabilmente in over-trattamento di alcuni pazienti, e le informazioni contestuali fornite da NNT, il gruppo di esperti sottolinea che la radioterapia adiuvante dovrebbe essere offerta a tutti i pazienti ad alto rischio di recidiva a causa di avverse caratteristiche patologiche. L'offerta di ART dovrebbe avvenire nel contesto di una discussione approfondita dei potenziali benefici e rischi / oneri connessi con ART. In definitiva, se la radioterapia è in grado di beneficiare di un particolare paziente e deve essere somministrato è una decisione migliore da parte del team di trattamento multidisciplinare e il paziente con piena considerazione di storia, i valori e le preferenze del paziente.

 

I NNT di carte che rispetto RP di vigile attesa sembra essere stato calcolato utilizzando tassi di incidenza cumulativa mentre i NNT da SWOG 8794 riportati in Thompson e calcolate a partire dai dati forniti in EORTC 2.291 e ARO 96-0225 sono stati calcolati per fini comparativi utilizzando manifestazione crudo dati; questi diversi metodi di calcolo produrrà un po 'diverse NNT perché utilizzano diversi denominatori (uso di tassi di incidenza cumulativa porterà a NNT più elevati). Ad esempio, utilizzando i dati degli eventi grezzi da Bolla produssero un NNT di 55.6 per la sopravvivenza cancro-specifica; utilizzando i dati di incidenza cumulativi forniti nel testo della stessa carta ha prodotto un NNT di 66,7 per la sopravvivenza cancro-specifica.

 

Salvage radioterapia (SRT)

Prove riguardanti l'efficacia di SRT nel post-RP paziente è disponibili sotto forma di una vasta letteratura composto studi osservazionali; tuttavia, solo pochi studi hanno confrontato pazienti post-RP con PSA o recidiva locale che ha ricevuto SRT a pazienti con PSA o locale recidiva post-RP, che non hanno ricevuto ulteriori terapie. In generale, questi studi indicano che SRT migliora i risultati rispetto al solo RP pazienti, ma i benefici possono essere specifiche per determinati gruppi a rischio. Pazienti di salvataggio per definizione - Inoltre, due delle tre RCT (SWOG 8794 e EORTC 22911) pazienti con livelli rilevabili di PSA post-RP iscritti. Questi due studi hanno rivelato anche generalmente risultati migliori tra i pazienti SRT rispetto al RP solo i pazienti con evidenza di recidiva del PSA.

 

ART vs SRT

Uno dei quesiti clinici più urgenti riguardanti la cura del post-RP paziente è se sia meglio gestire RT prima evidenza di recidiva - RT come terapia adiuvante - o aspettare fino manifesta recidiva e quindi amministrare RT come terapia di salvataggio. Si riconosce che l'uso di ART può comportare l'irradiazione di alcuni pazienti che non avrebbe mai avuto il cancro ricorrenti, esponendo così inutilmente al rischio, la tossicità, e la qualità della vita impatto di RT. In attesa di amministrare RT come terapia di salvataggio ne limita l'uso ai pazienti con recidiva ma, soprattutto nei pazienti con malattia ad alto rischio, potrebbe essere meno efficace e potrebbe consentire la progressione di malattia metastatica. La revisione della letteratura ha cercato di affrontare questo problema esaminando il gran numero di studi osservazionali che riportavano i risultati per l'arte e SRT pazienti nell'era PSA. Bracci dello studio sono stati classificati come adiuvante se i pazienti post-RP amministrati RT non avevano evidenza di recidiva in base alla soglia di fallimento PSA usato dagli autori. Bracci dello studio sono stati classificati come salvataggio se i pazienti post-RP avevano evidenza di PSA o di recidiva locale, al momento della somministrazione RT. Un terzo gruppo di studi in cui esiti per i pazienti ART e SRT sono stati combinati inoltre è stato recuperato. Studi misti sono stati considerati per quanto riguarda la tossicità e la qualità dei risultati di vita (vedi sezione seguente), ma non per i risultati di efficacia. Quando questa letteratura è esaminata nel suo complesso, sembra che i pazienti ART hanno generalmente risultati migliori rispetto ai pazienti SRT. Ad esempio, le braccia studiare arte in genere riportano tassi più bassi di recidiva biochimica e recidiva metastatica di fare bracci dello studio SRT a durate di follow-up post-RP simili. Patterns per quanto riguarda la sopravvivenza cancro-specifica e la sopravvivenza globale sono meno chiaro, perché pochi studi ART riportato questi risultati. Nel complesso, l'interpretazione che l'arte porta a risultati superiori è difficile fare con certezza, in assenza di randomizzazione e dato che gli studi SRT concentrano solo su pazienti che hanno già recidivato, facendo confronti diretti con studi artistici problematici. Studi d'arte e SRT differiscono anche attraverso numerosi fattori, nessuno dei quali potenzialmente confondere l'interpretazione. Questi includono differenze nelle caratteristiche del paziente (ad esempio, pazienti ART generalmente hanno profili patologici più avverse), protocolli RT (ad esempio, studi SRT spesso utilizzate dosi superiori RT rispetto agli studi d'arte), le definizioni di guasto, la durata di follow-up, e in altri fattori chiave. Inoltre, la maggior parte della letteratura pubblicata riporta i risultati dall'uso di vecchie tecniche di RT (ad esempio, protocolli EBRT), il che rende chiaro se le tecniche più recenti potrebbero risultare in meno differenze apparenti tra i risultati ARTE e SRT. Alla luce di queste problematiche, il gruppo di esperti ha concluso che non è possibile dalle prove a disposizione per affrontare la questione della superiorità di ART vs SRT. Un punteggio associato di recente propensione, una analisi multi-istituzionale hanno cercato di affrontare questo problema, riportando alcuna differenza nei tassi di sopravvivenza libera da recidiva biochimica a 60 mesi tra i pazienti pT3N0 somministrati RT adiuvante rispetto a quelli osservati e trattati con SRT precoce (con PSA ≤ 0,5 ng / ml) . In questa analisi, tuttavia, la durata di follow-up per il gruppo osservato era notevolmente più brevi (mediana 30 mesi) rispetto alla durata del follow-up per il gruppo ART (mediana 67 mesi).

Tecniche di radioterapia e protocolli nel paziente post-prostatectomia

 Revisione della letteratura del gruppo di esperti scientifici ha tentato di affrontare la questione di quali tecniche RT e dosi producono risultati ottimali nel contesto adiuvante e di salvataggio. Non è stato possibile rispondere a queste domande, tuttavia, dai dati disponibili. In particolare, circa un terzo della ART e SRT studi osservazionali pazienti trattati con modalità convenzionale a fasci esterni che da allora sono stati sostituiti da approcci più sofisticati che utilizzano conformazionale tridimensionale radioterapia (IMRT) metodi di intensità-modulata RT (3D-CRT) o. La letteratura pubblicata è rimasta molto indietro l'attuazione di questi metodi nuovi, con solo un quarto degli studi esaminati che segnalano l'uso di tecniche di 3D-CRT e meno del 5% l'uso di tecniche di rendicontazione IMRT. Gli studi rimanenti utilizzati sia un mix di tecniche, senza separare i risultati dei pazienti basati sulla tecnica o non riportano informazioni sufficienti per determinare il tipo di RT utilizzato. La mancanza di studi utilizzando i metodi più recenti RT ha reso difficile affrontare definitivamente la questione dei metodi ottimali in generale, e se questi potrebbero differire in adiuvante v. Salvare contesti. Per quanto riguarda gli studi randomizzati controllati di ART, gli uomini trattati in SWOG 8794 e EORTC 22911 sono stati somministrati RT con tecniche di radioterapia esterna i pazienti in ARO 96-02 sono stati somministrati 3D-CRT.25 Sebbene non vi erano evidenti differenze di tossicità tra le braccia RT dei tre RCT, una letteratura più ampia suggerisce che i pazienti trattati con 3D-CRT e IMRT ci si aspetta di provare un trattamento meno tossicità -collegato e un migliore controllo biochimico e locale rispetto agli uomini irradiati con tecniche tradizionali. Tra gli studi osservazionali, i dosaggi RT variavano 50-78 Gy con la maggior parte degli studi la somministrazione di dosi del 60-70 Gy gamma e con gli studi SRT somministrano dosi di radiazioni leggermente superiori rispetto agli studi ARTE (dose mediana ART - 61 Gy, la dose mediana SRT - 65 Gy). Sebbene RT dose escalation è stata dimostrato in più studi randomizzati per migliorare la libera da recidiva biochimica quando viene utilizzato come trattamento primario per il cancro della prostata localizzato, la dose ottimale post-prostatectomia radiazione è meno chiaro e non è mai stato testato in modo prospettico. Tuttavia, i dati clinici suggeriscono che dosi superiori a 65 Gy possono essere consegnati in modo sicuro e possono portare a un migliore controllo del tumore come determinato da una riduzione progressione biochimica. Nei tre studi randomizzati, la maggior parte dei pazienti era trattati con dosi di radiazioni di 60 Gy, che era inferiore alla dose utilizzata negli studi osservazionali. Secondo il gruppo di esperti scientifici, 64-65 Gy è la dose minima che dovrebbe essere consegnato nel contesto post-RP ma le decisioni in materia di dose deve sempre essere fatta dal medico curante che ha piena conoscenza dello stato funzionale, la storia, e la tolleranza di un particolare paziente per la tossicità. Il gruppo di esperti scientifici è consapevole del fatto che non vi è polemica in campo in materia di adeguati obiettivi RT e dimensioni del campo. Questo problema è stato oltre lo scopo di questa linea guida; tuttavia, l'orientamento può essere trovato in Michalski. Date le difficoltà nell'interpretare i risultati dagli studi osservazionali e la mancanza di prove di alta qualità per quanto riguarda il dosaggio ottimale RT e protocolli nei contesti adiuvante e di salvataggio, non è possibile in questo momento per identificare le migliori strategie RT per questi pazienti. L'uso di terapie androgeno-privazione in combinazione con RT nel post-RP paziente. Una delle questioni affrontate dal medico e post-prostatectomia paziente è se, quando, per quanto tempo e in quale forma di terapia di deprivazione androgenica (ADT) deve essere somministrato. La revisione sistematica ha tentato di rispondere a queste domande recuperando la letteratura che si è concentrato sull'uso di ADT nei pazienti sottoposti a prostatectomia e quindi ART o SRT. La conclusione del gruppo di esperti dopo aver esaminato le prove disponibili (vedi breve rassegna qui sotto) era che, date le carenze metodologiche di questa letteratura, non è possibile in questo momento di fornire un orientamento per quanto riguarda l'uso di ADT adiuvante in combinazione con la radioterapia o salvare. Queste debolezze sono, disegni di studio non-randomizzati osservazionali; campioni di piccole dimensioni e conseguente mancanza di potere statistico per rilevare in modo affidabile le differenze tra RT solo e RT + gruppi ADT; la mancanza di equivalenza di RT e RT + gruppi ADT sui fattori di rischio patologici; grandi differenze nei protocolli di ADT, anche quando è stato somministrato (ad esempio, pre-RP, pre-RT, RT durante, post-RT) e per quanto tempo (ad esempio, settimane, mesi, anni vs vs); focus primario sulla recidiva biochimica con relativamente pochi rapporti che si concentravano sulla recidiva locale, recidiva metastatica, la sopravvivenza cancro-specifica e la sopravvivenza globale; e, altre differenze tra gli studi che possono essere rilevanti per l'efficacia quali le differenze nelle tecniche di RT, obiettivi e totale Gy somministrati. Studi controllati randomizzati sono necessari per fornire prove definitive per quanto riguarda tali questioni. Al momento in cui scriviamo, RTOG 9601 era esaminare gli effetti di salvataggio RT con e senza 24 mesi di bicalutamide (150 mg qd) in pazienti con insufficienza biochimico che aveva pT3N0 o pT2N0 malattia con margini positivi; to-date, risultati di questo studio sono stati riportati solo in forma astratta. Al follow-up 7,1 anni, i pazienti che hanno ricevuto SRT più ADT avevano migliorato considerevolmente la libertà da progressione biochimica e significativamente meno metastases.171 Questi risultati sono promettenti; pubblicazione dei risultati della sperimentazione completo è atteso per fornire indicazioni più dettagliate per quanto riguarda l'uso di ADT in combinazione con RT di salvataggio. Inoltre, attualmente RTOG 0534 è attivamente reclutando pazienti post-RP con un aumento del PSA di partecipare ad un processo di ADT a breve termine con linfonodi pelvici o letto prostata solo RT. Inoltre, il processo RADICALI sta affrontando l'uso di ADT e la sua durata (6 mesi v. 24 mesi) in entrambi i contesti ART e SRT. I risultati di questi studi, una volta maturo, anche aiuterà a rispondere a queste importanti domande.

 

ADT adiuvante

Solo cinque studi osservazionali hanno confrontato i pazienti RP che hanno ricevuto radioterapia adiuvante a coloro che hanno ricevuto ART in combinazione con una qualche forma di ADT. Anche se tutti e quattro gli studi hanno riportato risultati suggeriscono che i pazienti che hanno ricevuto ADT in combinazione con ART avevano risultati migliori, solo uno studio ha riportato una differenza statisticamente significativa tra i gruppi. In particolare, Bastide riferito al follow-up 60,3 mesi che il gruppo ADT ART + aveva significativamente più elevati biochimici di sopravvivenza libera da recidiva (BRFS) i tassi a cinque e sette anni che ha fatto la ART unico gruppo (82,8% vs 44,4%, rispettivamente, a 5 anni, 62,1% vs 28,6%, rispettivamente a 7 anni). Livelli di BRFS per due gruppi di controllo supplementari (pazienti che avevano RP solo e pazienti che avevano RP + ADT ma non avevano ART) erano simili ai tassi per l'arte unico gruppo. Tutti i pazienti in questo studio avevano SVI, ma la distribuzione di altri fattori di rischio (ad esempio, i punteggi di Gleason, margini positivi) differivano un po 'tra i gruppi. L'ADT somministrata era un analogo LHRH; è stata avviata il primo giorno della RT con una durata mediana di 12 mesi. Questi risultati richiedono la replica in uno studio randomizzato, come il processo RADICALI in corso. Ost172 non ha rilevato una differenza di BRFS a sette anni (ART solo - 86%; ART + ADT - 79%) o RFS clinici (ART solo - il 90%; ART + ADT - 83%) su analisi univariata, ma su un'analisi multivariata della uso di ADT ha determinato un significativo rapporto di rischio di 0,4 per BRFS e 0,1 per CRF. Tuttavia, i due gruppi hanno mostrato squilibri significativi nei fattori di rischio patologici, sottolineando la necessità di studi randomizzati opportunamente stratificati. Ulteriori informazioni sono fornite da DaPozza che ha riferito che ART + ADT ha migliorato significativamente BRFS e la sopravvivenza cancro-specifica su analisi multivariate (ma non l'analisi univariata) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo ADT (tutti i pazienti di questo studio avevano linfonodi positivi); tuttavia, non c'era solo ART gruppo di confronto in questo studio.

 

ADT nel contesto di salvataggio

 

 Ventitré studi osservazionali hanno valutato i pazienti RP che hanno ricevuto salvataggio RT rispetto a coloro che hanno ricevuto SRT in combinazione con una qualche forma di ADT. Nel complesso, questa letteratura è arrivato a conclusioni contrastanti. Sette studi documentati risultati statisticamente significativamente migliori per i pazienti ADT SRT + rispetto a SRT solo patients.57, 63, 91, 99, 109, 145, 147 I risultati dello studio con la più grande size147 campione (1.325 pazienti; SRT SRT 214 + pazienti ADT ) derivato da una coorte retrospettiva multi-istituzionale sono stati utilizzati per sviluppare un nomogramma SRT e ha dimostrato un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza libera da progressione per i pazienti che avevano SRT + ADT rispetto ai soli pazienti SRT. ADT (tipo non specificato) è stato somministrato sia prima o durante RT RT per la mediana 4,1 mesi.

 

Otto studi hanno riportato che i pazienti ADT SRT + avuto risultati migliori rispetto solo i pazienti SRT ma o non segnalare il livello ap o il confronto non ha raggiunto significatività statistica. In uno studio, anche se il confronto globale non è stato significativo, un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza libera da progressione è stata osservata in pazienti ad alto rischio (definito come pT3 o superiore, punteggio di Gleason da 8 a 10, o PSA di 20 ng / ml o superiore a RP). Otto studi hanno indicato che solo i pazienti SRT hanno avuto risultati migliori di quanto ha fatto SRT + pazienti ADT o che i risultati sono stati indistinguibile. Anche se la maggior parte degli studi ha suggerito risultati migliori per i pazienti che hanno avuto SRT in combinazione con un certo tipo di ADT, studi differivano quando ADT è stato somministrato (pre-RT solo, prima e durante la RT, post-RT solo, durante RT solo; durante e post-RT), per quanto tempo (settimane, mesi, anni) e nel tipo di ADT. Inoltre, studi variavano in fattori di rischio del paziente, protocolli RT e durate di follow-up. Nel complesso, la conclusione del gruppo di esperti è stata che, in assenza di studi randomizzati, il ruolo di ADT nel contesto ART o SRT rimane poco chiaro. Tossicità e qualità della vita (QOL) impatto della RT post-prostatectomia. Una preoccupazione fondamentale di medici e pazienti, quando adiuvante o di salvataggio RT è contemplato è la tossicità e la qualità degli effetti di vita dei RT in pazienti che hanno già sottoposti a prostatectomia. Revisione sistematica del gruppo di esperti scientifici recuperato la letteratura relativa a tali questioni; conclusioni sono state le seguenti. Oltre a studi artistici e SRT, gli studi che hanno riportato su gruppi misti di pazienti ARTE e SRT sono stati inclusi data l'importanza di comprendere effetti di tossicità. Non è stato possibile delineare differenze di tossicità RT e gli effetti sulla qualità della vita tra studi d'arte e SRT date le molte confonde all'interpretazione. Tra queste: l'assenza di informazioni pre-RP per quanto riguarda genito-urinario (GU), gastrointestinali (GI), e il funzionamento sessuale; grandi differenze nella RP di intervallo RT, con conseguente recupero differenziale da prostatectomia nell'arte v pazienti SRT.; l'uso di dosi di radiazioni leggermente superiori negli studi SRT; e, la scarsità di studi pubblicati utilizzando più recenti RT modalità di consegna come 3D-CRT e IMRT che potrebbe ridurre al minimo la tossicità. In particolare, tra i tre studi randomizzati, solo ARO 96-02 usato più recenti metodi di RT. Tossicità generale, quindi, può essere un po 'meno rispetto alla maggior parte dei rapporti letteratura pubblicata.

Tossicità

 Le misure più comunemente usati per comunicare informazioni di tossicità sono stati il ​​Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) misura per gli effetti acuti (attraverso il giorno 90) e la / Organizzazione europea RTOG per la Ricerca e la Cura del Cancro (EORTC) misura per gli effetti tardivi RT (persistente oltre il giorno 90 o in via di sviluppo dopo giorno 90). La seconda misura più comunemente utilizzato è il Common Toxicity Criteria Adverse Event (CTCAE) misura; autori che hanno riportato dati sulla tossicità utilizzando questa misura specificati gli stessi tempi. Entrambe le misure utilizzano un sistema di punteggio da 0 a 5: un punteggio di 0 indica nessun cambiamento in funzione; 1 indica un cambiamento minore in funzione che generalmente non richiede alcuna azione clinica; 2 indica un cambiamento moderato in funzione che può richiedere farmaci; 3 indica un cambiamento importante nella funzione sufficienti per richiedere l'uso di farmaci o procedure ambulatoriali più aggressivi; 4 indica sintomi gravi che richiedono ospedalizzazione e procedure chirurgiche; e, 5 indica la morte (vedi Appendice D). Un totale di 107 bracci di studio ha riportato almeno una misura della tossicità; questi bracci inclusi 13 bracci dello studio ART segnalazione su un totale di 1.735 pazienti, di armi 58 di studio SRT segnalazione su un totale di 5.574 pazienti e 36 misti bracci dello studio ART-SRT segnalazione su un totale di 4838 pazienti.

Tossicità acuta

 Dei 107 bracci dello studio che hanno riportato alcuna informazione di tossicità, 38 hanno riportato almeno una misura della tossicità acuta GU (5 armi arte, 13 bracci dello studio SRT, e 20 bracci dello studio misti) e 34 hanno riportato almeno una misura della tossicità gastrointestinale acuta (2 armi arte, 13 armi, 19 SRT braccia misti). Le gamme per proporzione di pazienti che 1-2 Grado e Grado 3-4 tossicità acuta sono presentati nell'Appendice E; non sono stati segnalati tossicità di grado 5 (decessi). 1-2 Grade tossicità acuta sono stati caratterizzati da estremamente vaste gamme, con una grande variabilità tra gli studi, e alte percentuali in molti bracci di studio, suggerendo che questi effetti sono relativamente comuni. Tossicità di grado 3-4, però, erano relativamente raro. Per quanto riguarda gli effetti acuti GU, i pazienti di due studi di confronto trattati con 3D-CRT per i pazienti trattati con IMRT.99, 174 Entrambi gli studi hanno riportato che l'uso del 3D-CRT ha determinato tassi più alti di grado 2 o superiore tossicità (12,3% e 20,8% , rispettivamente) rispetto alla IMRT (6,6% e 13,4%, rispettivamente). Pazienti rispetto Uno studio trattati con radioterapia esterna per i pazienti trattati con 3D-CRT.188 pazienti trattati con radioterapia esterna avevano tassi più alti di grado 2 o 3 di tossicità gastrointestinale acuta (83%) rispetto ai pazienti trattati con 3D-CRT (61%). Tassi di grado 2 o 3 di tossicità acuta GU erano statisticamente simili (EBRT - 22%; 3D-CRT - 30%). Non ci sono stati di grado 4 eventi in entrambi i gruppi. Al contrario, Eldredge184 riferito che i pazienti trattati con radioterapia esterna o con fasci a cono o  CT- guidati 3D-CRT avevano tassi simili di acuta di grado 2 GU (13% in entrambi i gruppi) e tossicità GI (EBRT - 15%; 3D-CRT - 13 %). Ulteriori informazioni tossicità acuta GU è stato segnalato da Bolla164 uno dei tre RCT che hanno valutato adiuvante RT, utilizzando l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) scala per gli effetti acuti. La scala OMS suddivide funzionante in 0 - nessun cambiamento, 1 - lievi disturbi, 2 - maggiore disturbo, ma senza influenza sulla vita quotidiana; 3 - tossicità che richiedono un trattamento, e 4 - tossicità gravi che richiedono un trattamento vigoroso o ricovero. Grado 1 e 2 di frequenza dei sintomi (44,9% e 17,3%, rispettivamente), sono stati i più frequentemente riportati tossicità acuta GU. Grado 3 di frequenza è stato non comune (3,3%) e di grado 4, la frequenza era raro (0,4%). Grado 1 e 2 disuria si sono verificati in 37,9% e il 10,3% dei pazienti, rispettivamente, con il solo 1,1% di grado di reporting 3 disuria e segnalazioni di grado 4 ematuria era raro, con il 3,7% dei pazienti che mostrano di grado 1, 0,9% espositiva di grado 2 e nessun paziente espone i gradi più alti.  Per quanto riguarda gli effetti acuti GI, Goenka99 riferito che i pazienti 3D-CRT avevano livelli più alti di grado 2 o superiore tossicità (13,2%) rispetto ai pazienti IMRT (7,6%). Alongi174 tossicità divise in GI inferiore e superiore e riferito che i pazienti trattati con 3D-CRT hanno avuto maggiore bassi tassi di tossicità gastrointestinale (8,6%) e più alti tassi di tossicità gastrointestinale superiore (22,2%) rispetto ai pazienti trattati con IMRT (inferiore: 3,3%; superiore : 6,6%). Utilizzando la scala OMS, Bolla164 ha riferito che i tassi di diarrea è stata di grado 1-38,3%, grado 2-17,7%, grado 3 - 5,3%, e di grado 4 - 0%. Nausea / vomito sintomi erano infrequenti, con grado 1 livelli manifestati nel 4,2% dei pazienti, di grado 2 a 0,2%, e nessun paziente espositrici di grado 3 o 4.

 

Tossicità tardiva

 Su un totale di 107 bracci dello studio che hanno riportato alcuna informazione di tossicità, 51 hanno riportato almeno una misura di ritardo genito-urinario (GU) tossicità (braccia 9 ART, bracci di studio SRT 26, e 16 bracci dello studio misti) e 41 hanno riportato almeno una misura di ritardo gastrointestinale (GI) tossicità (4 armi arte, 22 armi SRT, 15 armi miste). E 'importante notare che i tassi comunemente cumulativi di tossicità tardive sono riportati; queste tariffe non tener conto del fatto che molti di questi pazienti alla fine hanno la risoluzione dei loro sintomi. Le gamme per proporzione di pazienti che 1-2 e 3-4 Grado Grado fine tossicità sono presentati in Appendice F; non sono stati segnalati tossicità di grado 5 (decessi). Simile a dati di tossicità acuta, di grado 1-2 in ritardo tossicità sono stati caratterizzati da estremamente vaste gamme, con una grande variabilità tra gli studi (tranne che per la tossicità GI in armi di studio ART per le quali solo 4 valori erano disponibili), e le alte percentuali in molti studiare le braccia, il che suggerisce che questi effetti sono relativamente comuni. Tossicità di grado 3-4, però, erano relativamente raro. Tossicità tardiva nel corso del tempo. A differenza di tossicità acuta, tossicità tardive possono manifestarsi cumulativamente per diversi anni post-RT e persistere per molti anni. Ost Lumen ha osservato che la probabilità di ritardo di grado 2-3 tossicità GU è passata dal 12% a 24 mesi post-SRT al 22% a 60 mesi dopo l'SRT. Pearse192 riportato un modello simile con il 13% dei pazienti che manifestano di grado 2 o superiore tossicità GU a 12 mesi post-SRT, sale al 28% a 48 mesi dopo l'SRT, e rimanendo a 28% a 60 mesi dopo l'SRT. Feng185 riportato in un gruppo misto di pazienti che di grado 2 o superiore tossicità si sono verificate nel 4% dei pazienti a 12 mesi post-RT sale al 12% a 60 mesi dopo RT. Goenka99 riferito pazienti che sono stati somministrati 3D-CRT o IMRT e ha osservato che la probabilità di ritardo di grado 2 o superiore tossicità per i pazienti 3D-CRT variava da 5% a 24 mesi post-SRT al 25% a 96 mesi dopo l'SRT. Per IMRT, 9% dei pazienti esposti grado 2 o tossicità superiori a 24 mesi post-SRT con la percentuale sale al 16,8% a 60 mesi post-SRT e rimanendo al 16,8% attraverso 120 mesi di post-SRT follow-up. Iyengar188 riferito al mediano cinque anni di follow-up che percentuali statisticamente simili di radioterapia esterna (19%) e 3D-CRT (16%) pazienti avevano di grado 2 o superiore tossicità tardive GU. I sintomi più comuni sono stati frequenza urinaria (14,6%) e sanguinamento (8,6%). Incontinenza come l'unico sintomo tardo GU era quasi due volte più comune tra i pazienti trattati con radioterapia esterna (7,5%) rispetto ai pazienti trattati con 3D-CRT (4%). Cozzarini valutato i tassi di tossicità in una coorte ART (n = 556) rispetto a una coorte SRT (n = 186) in mediana 8 anni di follow-up post-RT (sia EBRT o 3D-CRT). Questi autori hanno riportato probabilità statisticamente indistinguibili di effetti tardivi di grado 3 GU del 12,2% tra i pazienti ARTE e il 10% tra i pazienti SRT. I gruppi artistici e SRT avevano tassi simili di stenosi uretrale che richiedono dilatazione (ART - 5%; SRT - 3%), di grado 3 sanguinamento (ART - 2%; SRT - 1%), e di incontinenza grave (ART - 7% ; SRT - 6%). Ogni gruppo aveva solo un caso di tossicità di grado 4 (che richiede la cistectomia radicale in entrambi i casi). Fine GI effetti tossici sono meno comuni. Ost Lumen anche riferito che la probabilità di ritardo di grado 2-3 tossicità gastrointestinale è passata dal 3% a 24 mesi post-SRT al 8% a 48 mesi dopo RT e rimanendo a 8% a 60 mesi dopo l'SRT. Pearse192 riportato un modello simile con il 3% dei pazienti che manifestano di grado 2 o superiore tossicità GU a 12 mesi post-SRT, in aumento del 7% a 36 mesi dopo l'SRT, e rimanendo al 7% a 60 mesi dopo l'SRT. Feng185 riportato in un gruppo misto di pazienti che di grado 2 o superiore tossicità si sono verificate nel 2% dei pazienti a 12 mesi post-RT sale al 4% a 60 mesi dopo RT. Goenka99 riferito pazienti che sono stati somministrati 3D-CRT o IMRT e ha osservato che la probabilità di ritardo di grado 2 o superiore tossicità per i pazienti 3D-CRT variava dal 4,5% a 24 mesi post-SRT al 10,2% a 96 mesi dopo l'SRT. Per IMRT, 1% dei pazienti esposti grado 2 o tossicità superiori a 24 mesi post-SRT con la percentuale sale al 4,0% a 72 mesi dopo l'SRT e rimanendo al 4,0% attraverso 120 mesi di post-SRT follow-up. Iyengar188 riferito al mediano cinque anni di follow-up che percentuali statisticamente simili di EBRT (13,7%) e 3D-CRT (14%) pazienti avevano di grado 2 o superiore tossicità tardiva GI. I sintomi più comuni sono il sanguinamento rettale (12%) e la frequenza (4,3%). Sanguinamento rettale come l'unico sintomo tardo GI, però, era due volte più probabile tra i pazienti 3D-CRT-trattati (17%) rispetto ai pazienti trattati con radioterapia esterna (8,2%). In addition, sia Cozzarini  che Tramacere riportarono che una tossicità acuta è predittiva di tossicità cronica.  Ulteriori informazioni tossicità tardiva sono fornite da Thompson,  uno dei tre RCT (SWOG 8794). In mediana 127 mesi di follow-up, stenosi uretrale era più comune tra i pazienti RT (17,8%) che tra soli RP pazienti (9,5%). Proctite inoltre era più comune tra i pazienti RT (3,3%) che tra soli RP pazienti (0%). Moinpour201 riferito sintomi di frequenze definita come> 8 vuoti / giorno tra un sottogruppo di pazienti provenienti da SWOG 8794. Prima RT, i tassi di frequenza sono risultate simili tra i due gruppi (21% dei pazienti che hanno poi ricevuto RT, il 22% dei pazienti RP solo). Tassi di frequenza sono aumentati post-RT per i pazienti RT (12 mesi  "27,5%; 24 mesi - 23%, 36 mesi - 26%, 48 mesi - 28%), ma sono diminuite solo per i pazienti RP (12 mesi  14% ; 24 mesi "12%, 36 mesi - 13%, 48 mesi - 15%). Con 60 mesi di post-RT, però, i due gruppi avevano tassi di frequenza simili che erano indistinguibili dai valori pre-RT (RT - 22%; solo RP - 19,5%). Tassi di movimento intestinale tenerezza, anche se simili tra i gruppi post-RP e pre-RT, divenne elevati tra i pazienti RT inviare RT e sono rimasti elevati con 60 mesi di follow-up (sei mesi dopo RT / RP: RT - 18%; solo RP - 5%, il 60 mesi dopo RT / RP: RT - 18,5%; RP solo l'11%). Incontinenza urinaria. Per comprendere l'impatto di RT su incontinenza urinaria (UI) pubblicare prostatectomia, il gruppo di esperti focalizzata su studi che hanno fornito sia pre-RT informazione di base e / o segnalati i risultati di un gruppo di confronto. Cinque studi ARTE riportati in sei documenti hanno fornito informazioni su incontinenza urinaria, Uno studio ha fornito informazioni pre-RT (25 su 69 pazienti con UI) e riportati in mediana 50,4 mesi di follow-up che un ulteriore paziente aveva sviluppato UI.41 Tre rapporti rispetto ai soli pazienti ARTE RP pazienti; a durate di follow-up che vanno da uno a tre anni, ARTE e RP solo i pazienti avevano tassi indistinguibili e bassi di interfaccia utente e l'uso del pannolino (ART: 12-23%; solo RP: 14 - 19%). 202-204 due relazioni focalizzate su pazienti dal RCTs23, 205 (EORTC 22911; SWOG 8794). Van Cangh205 notato che tra i pazienti del braccio belga del EORTC 22911, non vi erano differenze statisticamente significative tra ARTE e RP solo i pazienti di grado 2-3 UI (grade 2 - uso dei tamponi imbevuti 1-4; grado 3 - più di 4 pad) pre-RP (ART 8,3%, solo il 9,6% RP) oppure a 24 mesi dopo RP / RT (ART - 8,3%, solo il 2% RP). Thompson23 ha riportato una differenza non significativa in UI totale tra i pazienti ARTE (6,5%) e solo RP pazienti (2,8%) in mediana 127 mesi di follow-up. Sette studi SRT che includevano pre RT-informazione di base e / o un gruppo di confronto riportate informazioni riguardanti UI.45, 78, 84, 86, 105, 183, 192 Come gruppo, questi studi riportati o casi isolati di nuova UI insorgenza e / o lieve peggioramento di interfaccia utente in un piccolo numero di pazienti (di solito uno o due pazienti). Qualità della vita (QOL). Pochi studi focalizzati sull'impatto QOL dei sintomi urinari e gastrointestinali e sulla qualità della vita complessiva post-RT. Nessuno studio ARTE, due studi SRT, e uno studio misto riportato informazioni QOL urinaria e GI-correlati con un provvedimento convalidato. Utilizzando la (range 0-100 punteggio con punteggi più alti indicano una migliore qualità di vita) EPIC, Pinkawa195 riferito che pre-RT, SRT pazienti avevano la funzione urinaria correlata e preoccupano i punteggi che andavano da 75 a 87 Anche se la funzione urinaria e preoccupano i punteggi peggiorati subito dopo RT, punteggi tornato a livelli pre-RT di due mesi post-RT ed è rimasta a quei livelli a> 1 anno post-RT. Pre-RT, significa che la funzione intestinale punteggio era 92 e intestino fastidio punteggio di 94 post-RT, c'è stata una significativa diminuzione della funzione e fastidio punteggi (indicando peggio QOL) che non ha recuperato pre-RT livelli fino ad un anno post-RT. Modelli simili sono stati evidenti per i singoli sintomi di urgenza rettale, incontinenza fecale, movimenti intestinali dolorosi, e avendo un / grande problema moderato da disfunzione intestinale. Hu206 riferito risposte alla UCLA Prostate Cancer Index in pazienti SRT e ha rilevato che i punteggi della funzione urinaria e intestinale e fastidio non è cambiata dalla pre-RT per 12-18 mesi post-RT. In un gruppo di 78 pazienti misti trattati con IMRT, Corbin207 segnalato dopo somministrazione intervalli l'EPIC-26 e l'International Prostate Symptom Index (IPSS) a 2, 6, 12, 18, e 24 mesi post-RT che non ci sono stati cali continenza urinaria o qualità gastrointestinale dei risultati vita. Uno studio ha riportato ART qualità complessiva dei dati di vita. Moinpour201 (sottoinsieme di dati da SWOG 8794) ha riferito che pre-RT, simili proporzioni di pazienti ARTE (47%) e solo RP pazienti (52%) hanno dichiarato di avere una normale qualità di vita correlata alla salute. Queste proporzioni sono aumentati nel corso del tempo per il gruppo ART, con il 69% di pazienti che hanno riportato una normale qualità di vita a 60 mesi dopo RT. Al contrario, solo il RP pazienti, le proporzioni sono rimaste le stesse, con il 51% segnala un normale qualità di vita a 60 mesi post-RP. Per fino a 36 mesi post-RT, i pazienti ARTE avuto alti punteggi sintomo di soccorso che ha fatto RP solo i pazienti, ma da 48 e 60 mesi dopo RT, ARTE pazienti avevano un punteggio di soccorso più bassi rispetto solo RP pazienti. Per le sottoscale RAND Medical Outcomes (funzione fisica, funzione emotiva, funzione sociale, e la funzione di ruolo), i gruppi erano indistinguibili durante il follow-up. Uno studio ha riportato SRT data.206 generale QOL SRT punteggi dei pazienti sulla indici di attività fisica RAND e sintesi componente mentale non è cambiato dalla pre-RT per 12-18 mesi post-RT. La media della popolazione su queste scale è 50; Paziente SRT significa punteggi variavano 46,0-54,0.

 

Funzione erettile

Cinque studi hanno riportato informazioni in sei pubblicazioni per quanto riguarda la funzione erettile in pazienti sottoposti ad ART. Dato il numero limitato di studi, la mancanza di misure validate, l'assenza di dati chiave nel tempo (in particolare i dati di base pre-RP ) e potenziali variabili confondenti, come l'uso disparità di ADT attraverso gruppi di pazienti e la mancanza di pieno recupero da RP (RP a intervallo RT <6 mesi), non è possibile determinare l'impatto di RT sulla funzione erettile quando somministrato a scopo adiuvante per pazienti post-RP. È interessante notare che le percentuali di pazienti che hanno avuto la funzione erettile intatto post-RP, ma pre-RT erano bassi, che vanno dal 7% al 33,3%, con i dati più rigorosi da SWOG 8.794.201 indicano che solo il 7% degli uomini ha avuto funzione intatto pre-RT. L'impatto di salvataggio RT sulla funzione erettile è anche difficile da determinare. Tredici studi hanno riportato informazioni funzione erettile in pazienti sottoposti a SRT. Nove di questi studi riportato solo le proporzioni di pazienti con disfunzione erettile in vari momenti e forniscono informazioni contraddittorie (tre studi hanno riportato alcun cambiamento post-RT e sei aumentate le proporzioni segnalati di pazienti con DE post-RT). Nella maggior parte di questi studi dimensioni del campione erano estremamente piccole (<50); pre-RP funzionamento non è stato segnalato; il tipo di RP non è stato segnalato o variato (alcuni pazienti avevano procedure di nerve-sparing e altri no); la RP di intervallo RT è stato meno di due anni, il che rende chiaro se la funzione erettile fosse completamente ripresa post-RP; i pazienti sono stati seguiti per meno di due anni; ed i dati sono stati ottenuti da note grafico medico, piuttosto che riferito dal paziente. Quattro studi hanno usato un certo tipo di misura validati. Anche se le dimensioni del campione erano più grandi, molti degli stessi potenziali confonde rimangono. Tre di questi studi non hanno riportato cambiamenti nel tempo dal / pre-RT punto di misura post-RP durante il follow-up; uno riportato un aumento dei tassi di ED. In aggiunta, simile agli studi ART, pazienti post-RP che hanno presentato per il salvataggio RT avevano tassi molto bassi di un'adeguata funzione erettile (3,8% al 35,7%, la maggior parte degli studi ha riferito che <10% dei pazienti hanno avuto piena potenza post-RP, ma pre-RT) e punteggi bassi sulle misure di qualità della vita della funzione sessuale / fastidio. L'unico studio che ha incluso pre-RP data59 ha riferito che 74 dei 110 pazienti (73%) erano completamente potenti pre-RP, 9 (9%) sono stati parzialmente potenti, e 18 (18%) erano impotenti. Post-RP / Pre-RT, 7 dei 74 pazienti precedentemente potenti rimase potente (9,5%); 14 dei 74 pazienti precedentemente potenti divenne potente in parte (19%); 53 dei 74 pazienti precedentemente potenti è diventato impotente (71,6%); inoltre, tutti i 9 pazienti che erano parzialmente potente pre-RP è diventato impotente. Post-RT (follow-up minimo di 60 mesi), dei 21 pazienti che erano potenti o parzialmente potente post-RP, 9 (43%) è diventato impotente, 10 (47,6%) è diventato o è rimasto parzialmente potente, e 2 (9,4% ) conservato piena potenza; 1 dei 9 pazienti che hanno perso parziale potenza post-RP riacquistato potenza parziale durante il follow-up. Uno studio ha riportato misto poveri funzione erettile nel 62% degli uomini post-RP, ma pre-RT e nel 66% degli uomini 24 mesi post-RT. Non ci sono state differenze nel tempo nelle proporzioni di uomini di segnalazione problemi con la forza erettile o con prestazioni sessuali o segnalare difficoltà nell’orgasmo. Nel complesso, data la scarsità di dati disponibili e le potenziali confonde all'interpretazione, il gruppo di esperti ha interpretato questi dati per indicare che l'impatto di RT sulla funzione erettile data sia nel contesto adiuvante o di salvataggio non è attualmente noto. Neoplasie secondarie: I risultati di studi condotti per indagare il rischio di tumori secondari derivanti dall'uso di RT post-prostatectomia sono contraddittorie come ha sottolineato Guedea. In particolare, Bhojani stima che il rapporto di rischio di sviluppare un tumore rettale a 120 mesi è stata 2,2 nei pazienti trattati con RT rispetto alla popolazione generale. Al contrario, uno studio canadese ha valutato tutti i casi di cancro alla prostata trattati in British Columbia 1984-2000 e non ha rilevato differenze significative tra i tassi di cancro secondari osservati e attesi, indipendentemente dal fatto che il trattamento includeva RT. Inoltre, nessuna delle prove che si è concentrato su ART o SRT hanno riportato dati di malignità secondarie. Inoltre, gli uomini post-prostatectomia non può essere un gruppo di controllo accurato per la stima del rischio di neoplasie secondarie post-RT perché non ci sono prove che essi hanno un minor rischio di tumori secondari rispetto alla population. generale, infine, il rischio di tumori secondari anche possono essere correlati a co-esistenti fattori come la presenza di precedenti o fumo. corrente il gruppo ha concluso che in questo momento il rischio di un tumore maligno secondario a seguito della somministrazione di RT nel contesto adiuvante o di salvataggio non è noto.

 

Linea guida

1: I pazienti che vengono presi in considerazione per la gestione del carcinoma prostatico localizzato con RP devono essere informati del potenziale per i risultati avversi patologici che presagire un più alto rischio di recidiva del tumore e che questi risultati possono suggerire un potenziale beneficio della terapia aggiuntiva dopo l'intervento chirurgico. (Principio Clinica) I pazienti devono essere informati prima di RP che taluni accertamenti patologia alla prostatectomia sono associati a rischi più elevati per la recidiva del cancro. Questi risultati includono margini positivi chirurgici, la presenza di invasione delle vescicole seminali (SVI), e l'estensione extraprostatica (EPE). Tassi di recidiva nei pazienti post-RP con caratteristiche patologiche avverse possono essere superiore al 60% a cinque anni post-RP in serie di casi., prove Inoltre, due studi randomizzati controllati con più di 10 anni di follow-up hanno riportato tassi di recidiva di> 60% nei pazienti ad alto rischio che avevano RP solo. La prova più definitiva per una maggiore probabilità di recidiva della malattia associata a specifiche caratteristiche patologiche ad alto rischio, è fornita da un recente rapporto su circa 4.400 prostatectomia radicale con follow-up di 10 anni (e il follow-up fino a 29 anni in sottoinsieme dei pazienti) 0,218 Circa 3.300 di questi pazienti sono stati trattati durante l'era PSA (1992-2011). Questi dati rivelano aliquote ridotte di biochimica sopravvivenza libera da recidive e le aliquote ridotte di sopravvivenza libera da metastasi a 15 anni dopo la RP negli uomini con una varietà di fattori di rischio patologici. I pazienti dovrebbero essere informati del fatto che, se vengono rilevati queste caratteristiche patologiche avverse, terapia aggiuntiva quindi dopo l'intervento chirurgico, come la RT, può essere utile. 2: I pazienti con risultati negativi patologiche tra cui l'invasione delle vescicole seminali, margini chirurgici positivi, e l'estensione extraprostatica devono essere informati che la radioterapia adiuvante, rispetto a solo il RP, riduce il rischio di biochimica (PSA) recidiva, recidiva locale, e la progressione clinica della cancro. Essi dovrebbero anche essere informati che l'impatto della radioterapia adiuvante sulle successive metastasi e la sopravvivenza globale è meno chiaro; uno dei due studi randomizzati e controllati che hanno affrontato questi risultati indicato un beneficio ma l'altro studio non ha dimostrato un beneficio. Tuttavia, l'altro studio non è stato dimensionato per testare i benefici in materia di metastasi e la sopravvivenza globale. (Principio Clinica). Discussione: I pazienti con risultati negativi patologici a prostatectomia devono essere informati per quanto riguarda i risultati più up-to-date dagli studi randomizzati controllati che hanno valutato l'uso di ART. Tale consulenza deve sottolineare che le prove di alta qualità indica che l'uso di ART in pazienti con reperti patologici avversi riduce il rischio di recidiva biochimica, recidive locali, e la progressione clinica del cancro. I pazienti devono essere informati che l'impatto di ART sulle successive metastasi e la sopravvivenza globale è meno chiaro, con benefici riportati in una delle due prove con dati a lungo termine su questi risultati. I medici dovrebbero anche consigliare i pazienti per quanto riguarda i potenziali benefici e rischi / se recidiva biochimica, recidive locali, e / o la progressione clinica si verificano oneri delle alternative terapeutiche disponibili. Dichiarazione 3: I medici devono offrire la radioterapia adiuvante per pazienti con reperti patologici avversi a prostatectomia tra cui l'invasione delle vescicole seminali, margini chirurgici positivi, o estensione extraprostatica a causa della riduzione dimostrato in recidiva biochimica, recidiva locale e la progressione clinica. (Standard; Evidenza Forza: Grado A). Discussione: Il pannello è pienamente consapevole che i benefici apparenti associati ART sono il risultato, in parte, di un sottogruppo di pazienti trattati che mai avrebbero presentato con recidiva. Per questo motivo, il gruppo di esperti sottolinea che l'arte dovrebbe essere offerta a tutti i pazienti ad alto rischio di recidiva a causa delle caratteristiche patologiche avverse. Con "offerto", il gruppo di esperti scientifici significa che il paziente, la sua famiglia e il team di trattamento multidisciplinare dovrebbero impegnarsi in un processo decisionale condiviso in cui il paziente si consiglia di prendere in considerazione la possibilità di un trattamento aggiuntivo (ad esempio, RT). Se l'arte è in grado di beneficiare di un particolare paziente e deve essere somministrato è una decisione migliore da parte del team di trattamento multidisciplinare e il paziente con considerazione pieno e riflessivo della storia del paziente, lo stato funzionale attuale, i valori e le preferenze, e la sua tolleranza per il potenziale tossicità e la qualità della vita di effetti RT. Tre studi randomizzati e controllati (SWOG 8794, EORTC 22911, e ARO 96-02), due con più di 10 anni di follow-up, hanno valutato gli effetti di ART sui risultati tra i pazienti con caratteristiche patologiche avverse a prostatectomy23-26 [per una discussione dettagliata dei risultati RCT, vedere la sezione (ART) in Background] radioterapia adiuvante. Tutti e tre gli studi documentati miglioramenti significativi nella sopravvivenza libera da recidiva biochimica (BRFS) con l'utilizzo di ART rispetto al RP solo (hazard ratio pooled di 0.48, 95% CI 0.42 â € "0.56, p <0,00001; vedi Appendice A). Il gruppo osserva che la prevenzione della progressione biochimica è un importante endpoint clinico perché progressione biochimica può innescare terapia di salvataggio (ad esempio, ADT), con la sua tossicità e la qualità della vita di impatto associati. Inoltre, i pazienti con recidiva biochimica sono più propensi a manifestare recidiva metastatica. Terapie per la recidiva metastatica, come le terapie di deprivazione androgenica, possono avere profonde qualità della vita impatto. I due studi randomizzati che hanno valutato il fallimento loco regionale (SWOG 8794; EORTC 22911) ha dimostrato una riduzione del fallimento in pazienti ART rispetto a RP solo i pazienti in più di 10 anni di follow-up. Questa differenza era statisticamente significativa in EORTC 2291124 (fallimento locoregionale nel 8,4% dei pazienti ARTE rispetto al 17,3% di RP solo i pazienti) e simile in grandezza a SWOG 879.423 (fallimento locoregionale nell'8% dei pazienti ARTE rispetto al 22% in soli RP pazienti ; nessun valore p riportato). Il gruppo visti riduzione del fallimento locoregionale come un altro importante endpoint clinico a causa del verificarsi di guasto locale innesca anche l'uso di terapie di salvataggio, con tossicità associate e aumenta la probabilità del difetto metastatico. Sia SWOG 8794 e EORTC 22911 hanno anche riferito una riduzione statisticamente significativa nell'uso delle successive terapie di salvataggio con ART rispetto alla RP solo a circa 10 anni di follow-up. SWOG 8794 ha riferito un miglioramento della sopravvivenza libera da terapia ormonale in pazienti ART (84%) rispetto al solo RP pazienti (66%). EORTC 22911 ha riferito che un minor numero di pazienti ARTE (21,8%) avevano iniziato un trattamento di salvataggio attivo (tra cui radioterapia di salvataggio o ADT) rispetto ai soli RP pazienti (47,5%). Il pannello visualizzato riduzione in avvio di terapie di salvataggio a seguito di ART come un altro importante endpoint clinico per la prevenzione delle conseguenze negative di queste terapie. SWOG 8794 e EORTC 22911 anche sia dimostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione clinica (definita come evidenza clinica o di imaging di recidiva o di morte, ma non compresi progressione biochimica) a più di 10 anni di follow-up in pazienti ART rispetto a solo RP pazienti. Questa differenza era statisticamente significativa in SWOG 8794 e borderline significativa (p = 0,054) in EORTC 22911. Il gruppo ha inoltre giudicato migliorato la sopravvivenza libera da progressione clinica come un end point importante perché riflette più bassi tassi di fallimento locale e distante, così come i tassi di mortalità più bassi associato all'uso di ART. Due degli studi "SWOG 8794 e EORTC 22911 - valutato recidiva metastatica e la sopravvivenza globale. Solo SWOG 8794 evidenzia un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da recidiva metastatica (43,5% per i pazienti ART; 54% per i RP solo i pazienti) e la sopravvivenza globale (74% in pazienti ART, il 66% nei soli pazienti RP) da più di 12 anni di follow-up.26 diverse spiegazioni possibili per i risultati discrepanti in tutti gli studi sono stati offerti. Questi includono il fatto che il tasso di sopravvivenza complessivo del RP unico gruppo in SWOG 8794 era molto più basso (66,0%) rispetto al RP unico gruppo EORTC 22911 (80,7%); il motivo per il tasso di sopravvivenza più basso in SWOG 8794 non è chiaro. E 'anche possibile che i trattamenti di salvataggio in SWOG 8794 non sono stati utilizzati nel modo più ampio in EORTC 22911; le prove hanno mostrato tassi simili di trattamento di salvataggio, nonostante i tassi di ricaduta più elevati in SWOG 8794. Pertanto, nel contesto di offrire ART per i pazienti, va sottolineato che c'è meno certezza per quanto riguarda i potenziali benefici in termini di prevenzione recidiva metastatica e migliorare la sopravvivenza globale. Data la consistenza dei risultati di tutti gli studi relativi ad altri end point clinicamente rilevanti di ridotta fallimento biochimico e loco-regionale, la progressione clinica, e la riduzione della necessità per l'inizio della terapia di salvataggio nei pazienti trattati con ART, il gruppo di esperti ha concluso che i pazienti con caratteristiche patologiche ad alto rischio dovrebbe essere offerto ART. Il gruppo osserva inoltre che l'RT dovrebbe essere offerta ai pazienti con patologia avversa rilevati a prostatectomia che hanno un livello di PSA post-prostatectomia persistente. Anche se le definizioni utilizzate nella linea guida questo è un contesto di salvataggio per RT, due delle prove (SWOG 8794 e EORTC 22911) ha arruolato alcuni pazienti con un PSA rilevabile nel primo periodo post-RP (<18 settimane). EORTC 22911 ha riferito che RT migliorato le stime biochimici libera da recidiva point in modo simile in pazienti con livelli non rilevabili post-RP PSA (<0,2 ng / ml) e con rilevabili livelli di PSA post-RP (≥0.2 ng / ml) .24 SWOG 8794 riferito che RT migliorato free-metastasi stime puntuali sopravvivenza simile in pazienti con non rilevabile (<0,2 ng / ml) e rilevabile (≥ 0,2 ng / ml) post-RP PSA.26 è importante notare che in SWOG 8794, anche se la stima puntuale della beneficio era simile, l'analisi di sopravvivenza di Kaplan-Meier ha rivelato che gli uomini con un PSA post-RP rilevabile che hanno ricevuto RT erano più probabili nel tempo di sviluppare metastasi o di morire che erano uomini che avevano un PSA inosservabile e ricevuti RT. 4 Dichiarazione: I pazienti devono essere informati del fatto che lo sviluppo di una recidiva del PSA dopo l'intervento chirurgico è associata ad un più alto rischio di sviluppo di cancro alla prostata metastatico o morte per malattia. Congruenti con tale principio clinico, i medici devono controllare regolarmente PSA dopo prostatectomia radicale per consentire la somministrazione precoce di terapie di salvataggio, se del caso. (Principio Clinica) Discussione: antigene specifico (PSA) livelli prostata elaborate a seguito di una RP dovrebbe essere rilevabile. Un livello di PSA crescente suggerisce la presenza di malattia residua e preannuncia spesso l'eventuale sviluppo di metastasi sintomatiche e di morte da cancro alla prostata. Pound et al. sono stati tra i primi a descrivere l'andamento nel tempo di progressione della malattia. Hanno seguito 1.997 uomini consecutivi sottoposti a RP al Johns Hopkins Hospital e hanno dimostrato che nessun uomo ha sperimentato recidiva sia a distanza o locale senza anche dimostrando un livello di PSA in aumento. Tra gli 304 uomini che hanno sviluppato i valori di PSA rilevabili dopo l'intervento chirurgico, il tempo mediano allo sviluppo di metastasi era di otto anni. Gli uomini con Gleason score 8-10 malattia nelle metastasi campione chirurgico sviluppati più rapidamente, di solito entro cinque anni, mentre gli uomini con Gleason score 5-7 malattia metastasi sviluppate più lentamente, di solito nel giro di dieci anni. All'inizio aumento del PSA è stata associata con un più rapido sviluppo di metastasi. In particolare, gli uomini che hanno sviluppato un aumento del loro valore di PSA entro due anni dalla chirurgia sviluppato metastasi più rapidamente - di solito entro cinque anni; uomini che hanno sviluppato un aumento dei loro valori di PSA più di due anni di post-chirurgia, le metastasi tuttavia, sviluppati in seguito, molti di più di 10 a 15 anni dopo. Il PSA mediano tempo di raddoppiamento fornito il più statisticamente significativa previsione del tempo alla progressione lontano. Uomini con un tempo di raddoppiamento del PSA meno di 10 mesi di solito sviluppate metastasi entro cinque anni dalla chirurgia, mentre gli uomini con PSA raddoppio tempo superiore a 10 mesi ha sviluppato metastasi molto più tardi. Gli uomini che hanno sviluppato metastasi di solito morti in media dopo cinque anni (range 2-12 anni più tardi). Albertsen et al. riportato risultati simili da un campione di popolazione basato. Sono riportati i risultati di 1.136 uomini sottoposti a trattamento in pratica comunità dopo la diagnosi della malattia localizzata tra il 1990 e il 1992 Tra i 516 uomini che hanno subito un intervento chirurgico, la maggior parte degli uomini avevano livelli di PSA post-trattamento che rimanevano non rilevabili o ad un livello rilevabile bassa costante . Per i pazienti restanti livelli di PSA sono aumentati subito dopo l'intervento chirurgico o dopo un tempo di ritardo. Tra i pazienti che non sono morti di cancro alla prostata entro dieci anni di follow-up, il 40% non ha mostrato alcun aumento dei valori di PSA post-trattamento, mentre il 10% ha avuto un PSA di tempo di sei-sette mesi o più raddoppio. Un tempo di raddoppio di circa dodici mesi a condizione che la massima separazione tra i pazienti che sono morti di cancro alla prostata entro dieci anni della chirurgia e quelli che non hanno. PSA raddoppiando i tempi sono stati correlati con i punteggi Gleason da biopsia dei pazienti e dei loro livelli di pretrattamento di PSA. Nel complesso, questi dati indicano che gli uomini con un PSA crescente dopo l'intervento chirurgico sono a rischio di sviluppare metastasi e, successivamente, morire di malattia; questo rischio è particolarmente elevato tra gli uomini con tempi di PSA raddoppio rapidi. La metà di tutti gli uomini con valori di PSA raddoppiano più veloce di ogni 10 a 12 mesi dopo l'intervento sono morti dalla loro malattia entro 10 a 13 anni. I pazienti devono essere informati del rapporto tra PSA recidiva post-operatorio e la probabilità di recidiva metastatica e di morte da cancro alla prostata. 5: I medici dovrebbero definire la recidiva biochimica come un valore di PSA rilevabile o in aumento dopo l'intervento chirurgico che è ≥ 0,2 ng / ml con un secondo livello di conferma ≥ 0,2 ng / ml. (Raccomandazione; Evidenza Forza: Grado C) La stragrande maggioranza della letteratura pubblicata valutare l'efficacia di RP utilizza un valore di soglia di PSA di 0,2 ng / mL per definire recidiva, anche se alcuni autori hanno sostenuto per l'utilizzo di una maggiore values220. Molti studi adiuvante, tra cui i tre RCT recensiti in dettaglio in questa linea guida, e molti studi di radioterapia di salvataggio utilizzano anche una soglia di PSA di 0,2 ng / ml per definire recidiva. Questa definizione è inoltre coerente con la Prostate-Specific Antigen Best Practice Statement: 2009. I pazienti che hanno avuto una prostatectomia devono essere informati che un valore di PSA di 0,2 ng / ml o superiore, che è stata confermata da un secondo valore di PSA elevato costituisce la prova di una recidiva biochimica. La presenza di una recidiva biochimica richiede una discussione approfondita delle alternative disponibili per la terapia di salvataggio, compreso l'uso di RT e di altri tipi di terapia, ed è sufficiente per innescare la somministrazione di terapie di salvataggio. Il gruppo osserva inoltre che non ci sono prove per suggerire una soglia oltre la quale RT è inefficace. Il gruppo osserva che le recidive possono essere identificati in precedenza e ai livelli di PSA molto più bassi (ad esempio, 0,07 ng / ml o meno) utilizzando ultra-sensibile. PSA Inoltre, ancora più test sensibili possono aggiungere ulteriore chiarezza sul fatto che i pazienti sono ad aumentato rischio di recidiva clinica.I dati provenienti da studi retrospettivi e prospettici tendono a sostenere l'idea che i risultati biochimici più favorevoli sono associati a valori molto bassi di PSA al momento RT è la letteratura di recupero anche i rapporti in generale che i pazienti che ricevono RT a livelli di PSA inferiori hanno risultati migliori rispetto ai pazienti che ricevono RT a livelli più elevati di PSA Tuttavia, una piccola percentuale di pazienti (8,8% dei pazienti con recidiva biochimica) può avere PSA rilevabili ma stabili per 10 o più anni senza evidenza di fallimento clinico, che può riflettere la presenza di ghiandole prostatiche benigne nelle bed.226 chirurgici Attualmente, pertanto, non è chiaro se l'uso di test più sensibili, si tradurrebbe in un miglioramento dei risultati per la maggior parte dei pazienti o, in alternativa, si tradurrebbe in un aumento treatments. inutili, Inoltre, il calcolo del tempo di raddoppiamento del PSA (PSADT) utilizzando i dati derivati ​​da test ultrasensibili possono produrre marcatamente diversi valori PSADT rispetto a utilizzando i dati derivati ​​da test di soglia superiore; 229 come queste differenze devono essere interpretati non è chiaro. Data la mancanza di dati che riguardano l'uso di test PSA ultrasensibile per guidare la cura, il gruppo di esperti ha ritenuto che l'uso del valore di soglia ng ml / 0,2 con un secondo valore di conferma per documentare recidiva è la strategia ottimale attualmente. Il gruppo osserva, tuttavia, che la decisione di avviare terapie di salvataggio è meglio fatta dal medico che ha piena conoscenza dei risultati di un paziente specifica patologia, fattori di rischio, la storia familiare, preferenze e valori in consultazione con il paziente e con piena discussione della potenziali benefici ei rischi del trattamento. Nell'era di test PSA ultrasensibile, un PSA rilevabile che è confermata e l'aumento può essere un innesco appropriato per la terapia di salvataggio, in particolare nei pazienti che sono ad alto rischio di recidiva e / o che hanno altre prove di potenziale progressione. Corpo di forza prove è di grado C, perché la maggior parte della letteratura in materia è composta da studi osservazionali e trial randomizzati sono concentrati sull'impatto delle diverse soglie PSA sui risultati. 6: Una valutazione ristadiazione in pazienti con una recidiva del PSA può essere considerato. (OPZIONE; Evidenza Forza: Grado C) Nel paziente con evidenza di recidiva manifesta come un PSA rilevabile o in aumento, la determinazione del luogo di recidiva (v locale metastatico.) Possono essere rilevanti per scegliere una strategia di salvataggio adeguato. La linea guida revisione sistematica incluso il recupero della letteratura sulle strategie di imaging per rilevare la posizione recidiva nel paziente post-RP, che ha la prova biochimica di recidiva. I medici devono essere consapevoli che la resa di alcune modalità (ad esempio, scintigrafia ossea) è estremamente bassa nei pazienti con valori di PSA inferiori a 10 ng / ml (vedi revisione della letteratura qui sotto). Il gruppo di esperti alle prese con numerose sfide nell'interpretare questa letteratura. Il problema più difficile era la mancanza di uno standard di riferimento affidabile e relativamente privo di errori con cui valutare nuove modalità. In molti studi non luogo recidiva potrebbe essere identificato in un sottogruppo di pazienti con scompenso biochimico da uno standard di riferimento o la modalità in fase di valutazione, rendendo le reali prestazioni della modalità valutato poco chiaro. Altri problemi incluso l'uso di diversi standard di riferimento all'interno e tra gli studi, la mancata gestire lo standard di riferimento per tutti i pazienti, la mancanza di indipendenza dello standard di riferimento dalla modalità valutato, e la mancanza di cecità per gli interpreti di prova. Inoltre, la maggior parte degli studi ha valutato relativamente campioni di piccole dimensioni (<50 per la maggior parte dei bracci dello studio). Per queste ragioni, il corpo di forza prova di questa letteratura è di grado C. Recidiva locale. Trenta-tre studi composti da 53 bracci dello studio riportato sulla performance diagnostica di 19 modalità di rilevamento recidiva locale. Le modalità valutati inclusi examdigitale rettale (DRE), ultrasound transrettale (TRUS), color Doppler TRUS, color power Doppler TRUS, con mdc (CE) Color Power Doppler TRUS, corpo della bobina MRI, endorettale risonanza magnetica della bobina senza mezzo di contrasto, endorettale risonanza magnetica bobina con contrasto, 11C-acetato di PET / CT, 11C-colina PET / CT, PET 18FDG18FCH PET / CT, dinamico con mdc (DCE) MRI, risonanza magnetica pesata in diffusione con contrasto, 1H-RMsp, 1H-RMsp con DCE MRI, TC con mezzo di contrasto, Prostascinte ProstaScint fusa con la risonanza magnetica o CT. Per più della metà delle modalità di valutazione, solo uno o due bracci dello studio hanno riportato risultati; la mancanza di un numero sufficiente di studi su ogni modalità limitato l'interpretabilità dei risultati. Inoltre, molte modalità esposte sensibilità e specificità molto variabili tra gli studi; questa mancanza di coerenza ulteriormente limitata interpretabilità delle prestazioni di modalità specifiche. Nel complesso, endorettale risonanza magnetica bobina con contrasto, DCE-MRI, 1H-RMsp, e 1H-RMsp con DCE MRI ha prodotto le sensibilità e specificità più alte e coerenti per il rilevamento di recidiva locale. Sensibilità erano tutte al di sopra del 70% (tranne per Rischke255 in cui sensibilità è stata del 67%); endorettale risonanza magnetica bobina con contrasto e 1H-RMsp con DCE-MRI aveva sensibilità superiore all'80%. Lo stesso insieme di modalità anche prodotto di alta specificità, con tutti i valori al di sopra del 70%, tranne per una risonanza magnetica della bobina endorettale con lo studio di contrasto che ha segnalato una specificità del 66,7% 0,241 Specificità per 1H-RMsp erano al di sopra dell'80% e quelle per DCE-MRI erano al di sopra 85%. Due revisioni sistematiche pubblicate su questo argomento vengono a conclusions. simile Altre modalità esposte eccellente sensibilità ma scarsa specificità o variabile o viceversa. Ad esempio, nove bracci dello studio che ha valutato TRUS riferito sensibilità che andavano dal 75% al ​​95,5% ma specificità che andava da 0 a 83,3%. DRE, TRUS potenza color Doppler, e 11C-colina PET / CT esposto specificità di 75% o superiore, ma sensibilità che varia dal 32 al 50% per DRE, 41,6-93,3% per il potere color Doppler TRUS, e 45,5-69,7% per 11C-colina PET / CT. Complessivamente, la decisione su quale modalità da utilizzare per determinare la presenza o l'assenza di recidiva locale dipenderà dalla disponibilità di specifiche modalità e sugli obiettivi del clinico per l'imaging. Recidiva linfonodale: Cinque studi riportati sulla performance diagnostica della PET 11C-colina / CT265-268 e 18-FDG PET / CT269 per rilevare recidive nei linfonodi. La sensibilità della PET 11C-colina / TC è stata del 100% negli studi; tre studi hanno riportato dati per paziente e uno studio ha riportato i dati per node. Scattoni anche riportato dati al nodo con una sensibilità del 64%. Il singolo studio 18FDG PET / CT ha riportato una sensibilità del 75%. In contrasto con elevati valori di sensibilità, specificità erano più variabili; valori per PET 11C-colina / CT variavano da 0 a 100% e il singolo studio 18FDG PET / CT registrato un valore del 100%. Due ulteriori studi riportati sull'uso della risonanza magnetica con nanoparticelle superparamagnetiche linfotropico (LSN). Uno studio è stato condotto in pazienti che non avevano ancora sottoposti a prostatectomia e valori di sensibilità e specificità superiore al 90% riferiti 0,270 Due studi hanno utilizzato questa modalità nei pazienti post-RP con failure. biochimico In Ross pazienti sono state sottoposte a biopsia insufficienti; prestazioni di diagnostica non può essere calcolato. Nessuno dei pazienti in Meijer stati biopsia, ma i risultati correlato bene con Stephenson previsioni nomogramma per quanto riguarda i pazienti che potrebbero trarre beneficio da SRT. Fortuin273 riportati in 29 pazienti che più linfonodi sono stati rilevati da MR linfografia (738 nodi) che da PET 11C-colina / CT (132 nodi) e nodi più sospetti sono stati rilevati da MR linfografia (151 di 738 nodi) che da PET / CT (34 di 132 nodi). Tuttavia, questo studio ha anche mancava uno standard di riferimento, il che rende chiaro come molti dei nodi sospetti costituito vere metastasi. Il gruppo osserva che i dati MR linfografia sono promettenti, ma vi è la necessità di studi metodologicamente più rigorosi. Nel complesso, il gruppo di esperti ha concluso che i dati disponibili sono insufficienti per raccomandare tecniche specifiche per l'individuazione di recidiva nei nodi. Ricorrenza in osso. Cinque studi composti da undici armi studio riportato l'uso di osso scansione con o senza SPECT, 11C-colina PET / CT, 18F-fluoro PET, PET 18F-fluoro / CT274 DWE risonanza magnetica con mezzo di contrasto, convenzionale MRI-STIR e RM convenzionale T1 "weightede 'difficile trarre conclusioni definitive da questa letteratura, dato che la maggior parte delle modalità sono state valutate in un solo braccio di studio e che nove su dieci braccia studio ha valutato 25 o un numero inferiore di pazienti. La sensibilità di tutta tecniche variavano dal 66,7% al 100% con cinque studi che riportano valori di 100% (MRI-STIR, DW-MRI con contrasto, 18F fluoro PET, 18F fluoruro di PET / CT, e scintigrafia ossea, senza SPECT). Due studi hanno riportato valori superiori al 90% (RMN-T1 ponderata e scintigrafia ossea con SPECT). Solo sei bracci dello studio hanno fornito informazioni specificità; questi valori variavano dal 64% al 100% con quattro dei cinque bracci dello studio segnalato valori al di sopra dell'80% (scintigrafia ossea con e senza SPECT, 11C-colina PET / CT, PET 18F-fluoro e PET 18F-fluoro / CT). Ulteriori informazioni sono fornite da Fuccio277 che ha usato 11C-colina PET / TC per valutare 123 pazienti post-RP con l'aumento del PSA, ognuno dei quali aveva la scansione di un osso negativo; PET 11C-colina / CT rilevato lesioni ossee non apparenti sulla scintigrafia ossea in 18 pazienti. Un ulteriore insieme di studi incentrati su scintigrafia ossea risultati in pazienti con diverse caratteristiche PSA-correlati. Questo gruppo di studi ha riferito che le scansioni sono più probabilità di essere positivi nei pazienti con elevati livelli di PSA, PSA raddoppiando i tempi più brevi (PSADTs) e più veloce PSA velocities. Ad esempio, a livelli di PSA inferiore a 10 ng / ml, meno del 5% dei pazienti ha avuto un scan. osso positivo per PSADT superiore a sei mesi, la probabilità di una scintigrafia ossea positiva è stata del 3% 0,283 La resa delle scansioni ossee , dato che la maggior parte dei pazienti manifesta il fallimento biochimico a valori di PSA <1,0 ng / ml, sarà basso. Recidiva metastatica: Sette studi hanno fornito informazioni per quanto riguarda l'individuazione di metastasi al di fuori del letto prostata. Tre studi pubblicati sull'uso di ProstaScint. Uno studio ciascuno focalizzato sul PET 11C-colina / CT, 18-FDG PET, 18F-FDG PET / CT, 285 18F-NaF PET / CT e 18FCH PET / CT 0,252 I valori di sensibilità per ProstaScint variavano dal 30% al 100%. Le altre modalità di scansione avevano sensibilità superiore al 95%, tranne per il 18F-FDG PET / CT e 18F-NaF studio PET / TC che si è concentrato su pazienti che avevano già avuto imaging. convenzionale negativo In questo studio, 18F-NaF PET / CT rilevato lesioni metastatiche in sei dei 26 pazienti post-RP non identificati sulla diagnostica convenzionale. Specificità variavano da 0% al 58% per gli studi ProstaScint ed erano al di sopra del 95% per le altre modalità. In assenza di diversi studi che valutano ogni modalità, le conclusioni definitive in merito alla migliore strategia di imaging per rilevare recidive metastatiche non sono possibili, ma questi dati suggeriscono che la PET 11C-colina / CT, PET e 18FDG 18FCH PET / TC sono promettenti. Ricorrenza in tutti i siti. Ventidue studi hanno fornito informazioni sulle prestazioni diagnostiche per quanto riguarda l'individuazione di recidiva della malattia in qualsiasi parte del corpo con sette diverse tecniche di imaging. Una vasta gamma di standard di riferimento sono stati impiegati tra cui: altre metodiche di imaging; biopsie del letto prostata, nodi e / o di osso; Risposte PSA per salvare RT; e follow-up. Nella maggior parte dei casi, solo un paio di braccia studio ha esaminato la stessa modalità, il che rende difficile giungere a conclusioni definitive. Otto braccia studio ha riportato i risultati riguardanti l'uso di 11C-colina PET / CT, però. Tutte le sensibilità erano al di sopra del 60%, e sei degli otto bracci dello studio hanno riportato la sensibilità a 80% o superiore. La specificità è stata fornita in cinque degli otto bracci dello studio e variava dal 36% al 100%. In tre dei cinque bracci, la specificità è stata superiore al 75%, i valori di specificità inferiori si sono verificati in studi dello stesso istituto in cui un unico standard di riferimento (biopsia) è stato used. Mitchell riassunto della recente Mayo Clinic PET esperienza with11C-colina / CT in 176 pazienti che avevano recidiva biochimica (la maggior parte dei pazienti avevano RP come trattamento primario) e ha concluso che il PET 11C-colina / CT non solo eseguito bene, ma migliorato sensibilmente il tasso di rilevazione lesione cancro alla prostata di circa il 32% di là di quello che potrebbe essere identificato con tecnologie di imaging convenzionali. Questo tasso maggiore di rilevazione del cancro permesso decisioni riguardanti le cure adeguate che non erano possibili con l'imaging convenzionale e comprendeva l'osservazione, la resezione chirurgica, terapie mirate anatomicamente e terapie sistematiche. Data la mole di dati sui 11C-colina PET / TC, questa strategia di imaging appare promettente. La probabilità di una scansione positiva, tuttavia, può dipendere da dinamiche livello di PSA e PSA. Utilizzando 11C-colina PET / CT, diversi autori hanno riportato che la percentuale di scansioni positive aumentato livello di PSA aumentato, come velocità di PSA increasede come PSADTs decreased. Utilizzo PET 18F-fluorocholine / CT, Kwee ha riferito che le percentuali di scansioni positive anche aumentati con livelli di PSA superiori; Analisi ROC ha indicato che il cut-off ideale per la scansione era un livello di PSA di 1,1 ng / ml. 7: I medici devono offrire radioterapia di salvataggio per i pazienti con PSA o recidiva locale dopo prostatectomia radicale, in cui non vi è alcuna evidenza di metastasi a distanza. (Raccomandazione; Evidenza Forza: Grado C). Due dei RCT incluso un sottogruppo di pazienti che avevano livelli di PSA rilevabili post-RP - pazienti che potrebbero essere classificati come pazienti di salvataggio. Le analisi dei sottogruppi di questi pazienti suggeriscono un beneficio di RT. In SWOG 8794, RT ha ridotto significativamente i tassi di recidiva metastatica nei pazienti con PSA rilevabile post-RP.26 In EORTC 22911, RT ha ridotto significativamente i tassi di fallimento biochimico nei pazienti con PSA rilevabile post-RP; tassi di progressione clinica erano più bassi tra questo gruppo che tra i pazienti con PSA rilevabile post-RP, che sono stati osservati, ma la differenza non era significativa (HR = 0,75, IC 95%: 0,52-1,08) .uesta affermazione è supportata anche da due studi osservazionali che riportavano risultati per i pazienti che hanno avuto SRT vs pazienti post-RP con PSA rilevabile e / o recidive locali che non hanno avuto SRT. Boorjian riportato su una coorte di 2.657 pazienti con insufficienza biochimica post-RP; 856 di questi pazienti avevano salvare RT. Follow-up post-RP era di 11,5 anni; follow-up dopo il fallimento biochimico è stato di 6,9 anni. SRT pazienti sono stati seguiti per mediana 5,9 anni post-RT. SRT ha ridotto significativamente il rischio di recidiva locale (di quasi il 90%) e la progressione sistemica (75%) e ritardato la necessità per l'amministrazione ADT; queste differenze erano presenti anche dopo aver controllato per le differenze tra i gruppi di caratteristiche cliniche e patologiche. Nessuna differenza di sopravvivenza globale è stato documentato, tuttavia. Trock32 ha riportato risultati per i pazienti post-RP con scompenso biochimico e / o recidiva locale che non hanno ricevuto trattamento di salvataggio (n = 397), ha ricevuto SRT da solo (n = 160), o che hanno ricevuto SRT in combinazione con ADT (n = 78). Al follow-up di 6 anni dopo la ricorrenza e 9 anni dopo RP, il 22% degli uomini che non hanno ricevuto terapia di salvataggio era morto di cancro alla prostata â € "un tasso significativamente più alto rispetto agli uomini che avevano SRT (11% decessi per cancro della prostata) e gli uomini che avevano SRT con ADT (12% decessi da cancro della prostata); non vi erano differenze tra i due gruppi SRT. Gli autori notano che il vantaggio di sopravvivenza cancro-specifica associata con SRT (con o senza ADT) era specifico per alcuni sottogruppi clinici. Questi uomini inclusi con PSA tempo di <6 mesi il raddoppio con una ricorrenza di intervallo RT di <2 anni. Gli uomini con un livello di PSA ≤ 2 ng / ml al momento della RT hanno avuto anche un aumento della sopravvivenza; tuttavia, tra gli uomini con PSADT di <6 mesi, SRT ha aumentato significativamente la sopravvivenza, indipendentemente dal livello di PSA al momento della RT. SRT anche migliorato significativamente la sopravvivenza tra gli uomini con PSA che divennero inosservabile in risposta alla RT, ma non negli uomini il cui PSA rimasta rilevabile. Complessivamente, negli uomini con PSADT <6 mesi, a 10 anni i tassi di sopravvivenza cancro-specifica erano significativamente più alti per gli uomini che hanno ricevuto SRT rispetto a coloro che non hanno fatto indipendentemente dallo stato di margine chirurgico o punteggio di Gleason. Per gli uomini con PSADT> 6 mesi, il vantaggio di sopravvivenza cancro-specifica associata a RT era solo evidente tra i pazienti con margini positivi e punteggi Gleason 8-10. La sopravvivenza globale negli uomini con tumore pT3 era significativamente aumentata da SRT, ma solo negli uomini con PSADT <6 mesi. Nel contesto di amministrare SRT, i medici dovrebbero essere consapevoli del fatto che un gran numero di studi osservazionali hanno riportato che i pazienti in alcuni gruppi ad alto rischio sono risultati più poveri rispetto ai pazienti senza questi fattori di rischio o nei gruppi a basso rischio. Come gruppo, questi studi sono concentrati principalmente sulla biochimica sopravvivenza libera da recidive. In generale, anche se tutti i confronti non erano statisticamente significative, gli studi indicano che BRFS povere è presente nei pazienti con più alti punteggi di Gleason, stadi pT superiori, con SVI, e con EPE rispetto al più basso sottogruppo di rischio. Il gruppo osserva che molte considerazioni sono importanti nella decisione di somministrare SRT. Come PSA recidiva può notare anni dopo RP, i pazienti con aspettativa di vita limitata e un PSA basso o lentamente crescenti possono avere benefici limitati dai SRT. Altre considerazioni possono includere sessuale, gastrointestinale o funzione urinaria al momento della recidiva biochimica. Corpo di forza evidenza era di grado C, perché le analisi di RCT erano le analisi dei sottogruppi interno e perché le prove restante deriva da studi osservazionali. 8: I pazienti devono essere informati che l'efficacia della radioterapia per PSA recidiva è maggiore quando somministrato a bassi livelli di PSA. (Principio Clinica). Quaranta-sette studi osservazionali hanno confrontato i tassi di sopravvivenza libera da recidiva biochimica per i pazienti di radioterapia di salvataggio in basso a v. Maggiore pre-RT PSA levels. Forty-one studi utilizzati valori di cut-off per dividere i bassi e più alti gruppi di circa 1,0 ng / ml o meno. Tutti tranne uno studio ha riportato che i pazienti con bassi livelli di PSA pre-RT avevano più alti tassi di BRFS nel tempo rispetto ai pazienti con elevati livelli di PSA pre-RT anche se le differenze tra i gruppi non erano sempre statisticamente significativa. L'eccezione era Tomita, 153, che ha diviso i pazienti in quelli con pre-RT PSA <0,25 ng / ml o ≥0.25 ng / ml - una soglia estremamente bassa. Questo è l'unico studio in cui i valori per i gruppi di bassa e alta sono stati invertiti, con il 51% del pre-RT PSA <0,25 ng / ml libero di recidiva biochimica a 36 mesi rispetto al 59% del PSA pre-RT ≥0.25 ng / ml gruppo - una differenza non significativa. La rilevanza di pre-SRT livello di PSA è stato confermato da una recente revisione sistematica di 41 SRT selezionato studies.308 Questi autori hanno riferito che il livello di PSA prima SRT era significativamente associato con la sopravvivenza libera da recidiva, con una perdita media del 2,6% di sopravvivenza libera da recidiva per ogni 0,1 ng / ml PSA incremento al momento della SRT. Inoltre, una meta-regressione effettuata su un gruppo selezionato di 25 studi SRT ha indicato che i livelli di PSA pre-RT sono risultati significativamente associati con cinque anni i livelli di sopravvivenza libera da progressione tale che i tassi di sopravvivenza libera da progressione scartati del 18,1% per ogni 1 ng / ml aumentare in pre-RT PSA. Sottogruppo di conferma analizza da SWOG 8794 presentato in Swanson28 indicano che tra i pazienti con PSA rilevabile al momento della RT, quelli con valori di PSA ≤1.0 ng / ml avevano tassi BRFS superiore a cinque e 10 anni rispetto a quelli con valori di PSA pre-RT> 1,0 ng / ml. Pertanto, i pazienti devono essere informati che se recidiva viene rilevata senza evidenza di metastasi a distanza, quindi RT deve essere somministrato al più presto segno di PSA ricorrenza e, idealmente, prima di PSA sale a 1,0 ng / ml. 9: I pazienti devono essere informati dei possibili a breve termine e delle vie urinarie-lungo termine, intestinali e sessuali indesiderati effetti della radioterapia, nonché dei potenziali benefici di controllo recidiva di malattia. (Principio Clinica). Counseling del paziente per quanto riguarda la potenziale tossicità e QOL impatto della RT è importante assicurare che i pazienti di prendere decisioni informate di trattamento e avere aspettative adeguate per quanto riguarda il corso e le conseguenze di RT. Counseling dovrebbe includere il fatto che la base di conoscenze per la tossicità e gli effetti sulla qualità della vita di RT si basa soprattutto sui rapporti con vecchie tecniche di RT; tecniche più recenti sembrano avere un minor numero di effetti tossici. Tossicità acuta. I pazienti devono essere informati che durante la RT e nel periodo immediatamente post-RT di due o tre mesi, da lieve a moderata e genito-urinario effetti gastrointestinali che possono richiedere l'uso di farmaci per la gestione sono stati frequentemente segnalati, con oltre il 90% dei pazienti che hanno questi effetti in alcuni studi. Effetti di tossicità seri di RT, compresi quelli che richiedono la gestione aggressiva farmaci, procedure ambulatoriali o ricovero in ospedale, però, sono poco comuni o rare, con la maggior parte degli studi che riportano i tassi del 5% o meno. I tassi più bassi di tossicità acuta sono stati riportati con l'uso di IMRT RT techniques. Tossicità tardiva. I pazienti devono essere informati che, simile alla tossicità acuta, da lieve a moderata tossicità ritardate che si verificano più di 90 giorni post-RT sono comunemente riportati con alcuni studi che riportano i tassi alti quanto 79%. Tossicità tardive gravi, tuttavia, sono relativamente rare, con la maggior parte degli studi che riportano i tassi di 10% o meno. I pazienti dovrebbero anche essere detto che in una piccola percentuale di pazienti, tossicità tardive che sono da moderata a grave possono emergere per un massimo di quattro o cinque anni post-RT e possono persistere oltre quel punto. Queste tossicità sono più propensi a comprendere i sintomi GU (fino al 28% dei pazienti), 129 di includere sintomi gastrointestinali (fino al 10,2% dei pazienti) .99 L'impiego di nuove tecniche come la RT IMRT, però, è associata a più basso cumulativa tassi di ritardo GU (fino al 16,8% dei pazienti) e GI (4,0% dei pazienti) toxicities. Incontinenza urinaria. I pazienti devono essere informati che i tassi e la gravità dell'incontinenza urinaria in pazienti che hanno avuto RP e poi adiuvante RT sono generalmente simili ai tassi per i pazienti che hanno avuto solo RP. Studi di pazienti SRT indicano possibile lieve peggioramento della UI in un piccolo numero di pazienti e casi isolati di nuova UI insorgenza. Nel complesso, il gruppo di esperti ha interpretato questi dati per indicare che RT è improbabile che abbia un impatto importante sulla UI. La funzione sessuale. I pazienti con funzione erettile intatta post-RP devono essere informati che l'impatto di RT sulla funzione erettile negli uomini che hanno già avuto una prostatectomia non è chiaro. Questa incertezza deriva dal fatto che pochi studi hanno affrontato l'impatto della RT sulla funzione erettile nei pazienti post-RP e anche dal fatto che la maggior parte degli uomini post-RP non hanno la funzione erettile intatto, il che rende difficile determinare se i risultati RT in un'ulteriore perdita di funzione. RT adiuvante può ridurre la necessità di terapie di salvataggio. I pazienti devono essere informati che l'uso di ART, perché è associato con una migliore biochimico sopravvivenza libera da recidiva rispetto al solo RP, rischia di ridurre la necessità per le successive terapie di salvataggio. Terapie di salvataggio come la deprivazione androgenica possono avere debilitanti effetti collaterali e presentano anche un aumentato rischio di osteoporosi, malattie cardiovascolari e altri problemi di salute. Neoplasie secondarie. I medici dovranno consigliare ai pazienti che il potenziale per lo sviluppo di tumori secondari esiste quando postoperatoria RT è dato, ma che gli studi indagare il rischio di sviluppare tumori secondari in uomini sottoposti cancro alla prostata RT sono contradictory. Inoltre, in studi clinici di adiuvante e radioterapia di salvataggio i dati non sono stati riportati su tumori secondari. Infine, il rischio di tumori secondari può essere correlato a co-esistenti fattori comportamentali come la presenza di precedenti o smoking. corrente Pertanto, il gruppo di esperti ha concluso che in questo momento il rischio di sviluppare una neoplasia secondaria a seguito di ART o amministrazione SRT non è noto. Esigenze di ricerca e le direzioni future: Studi clinici in corso. Diversi studi clinici in corso contribuiranno a chiarire l'entità e l'impatto di adiuvante o radioterapia di salvataggio, il valore relativo di combinare RT con ormonale e altre terapie, e potenzialmente rendere chiaro quali pazienti hanno maggiori probabilità di trarre beneficio da terapie specifiche, combinazioni di terapia, e terapeutico contesti.

 

RTOG 0534 è randomizzato, con pazienti post-prostatectomia (pT2N0 / Nx o pT3N0 / Nx) con punteggi Gleason ≤9, con o senza margini positivi, e con il post-RP PSA ≥ 0,1 ng / ml a <2,0 ng / ml a letto prostata RT, RT letto prostata più deprivazione androgenica a breve termine (4-6 mesi), la terapia o linfonodi pelvici RT più letto prostata RT più ADT a breve termine. I pazienti sono stratificati in base allo stato SV, Gleason score ≤7 o 8-9, pre-RT PSA di ≥0.1 a 1,0 ng / ml o> 1,0 e <2,0 ng / ml e pT2 con margini negativi v. Tutti gli altri pazienti. Il processo comprende la valutazione di biomarcatori, qualità della vita, la funzione neurocognitiva e la funzione urinaria. Metodi di 3D-CRT o IMRT sono usati con 64,8-70,2 Gy somministrati al letto prostata e 45 Gy somministrati ai linfonodi pelvici. RTOG 9601 sta esaminando gli effetti della RT con o senza deprivazione androgenica a lungo termine negli uomini post-prostatectomia con malattia pT3N0 o malattia pT2N0 con un margine positivo o positivo prostata fossa / anastomosi biopsia con PSA ≥ 0,2 ng / ml a 4 ng / ml . Dosi di radiazioni sono stati 64,8 Gy al letto prostata e terapia anti-androgeni consisteva di 24 mesi di bicalutamide (150 mg al giorno) in monoterapia. Anche se non ancora pubblicato, risultati riportati in forma astratta indicano che l'aggiunta di 24 mesi di bicalutamide durante e dopo RT migliorato considerevolmente la libertà da progressione biochimica e ha ridotto l'incidenza della malattia metastatica, senza che aumenta notevolmente la tossicità radiazioni connesse. Non ci sono state differenze nella sopravvivenza globale, con un follow-up mediano di 7.1 anni. L'attuazione di questi risultati preliminari nella cura clinica attende la pubblicazione dei risultati di prova completi. Il processo RADICALI è uno studio 3.000 soggetti in atto nel Regno Unito, Canada, Danimarca e Repubblica d'Irlanda reclutamento di pazienti post-prostatectomia che si trovano entro 22 settimane di RP con il post-RP PSA ≤0.2 ng / ml, con uno o più dei seguenti caratteristiche: malattia pT3 o pT4; Gleason score 7-10; preoperatoria PSA ≥ 10 ng / ml; e / o margini positivi. Questo studio affronta due questioni cruciali nei pazienti post-prostatectomia. La prima domanda è l'efficacia comparativa dell'approccio ART v. SRT. I pazienti sono randomizzati a adiuvante immediata RT o al test del PSA regolare e salvare RT se PSA diventa rilevabile. Il secondo, randomizzazione concorrente affronta la questione del ruolo della terapia di deprivazione androgenica. I pazienti trattati con radiazioni (sia ART o SRT) sono ulteriormente randomizzati a tre bracci di trattamento: solo radiazioni, radiazioni oltre sei mesi di terapia ormonale o radioterapia più due anni di terapia ormonale. Questo studio affronta forse il più controverso dei problemi riguardanti le radiazioni dopo l'intervento chirurgico: se la radiazione di salvataggio quando PSA diventa rilevabile è equivalente ai primi di radioterapia adiuvante. Il processo RAVES (TROG 08.03) è un trial di fase III multicentrico in corso in Australia e Nuova Zelanda adiuvante RT a confronto con i primi salvataggio RT in pazienti con margini positivi o EPE. Il processo obiettivo primario è quello di determinare se la sorveglianza con i primi salvataggio dei risultati di RF nel controllo biochimico equivalente e una migliore qualità della vita se confrontato con adiuvante RT. Gli outcome secondari comprendono la qualità della vita, la tossicità, l'ansia / depressione, biochimico sopravvivenza libera da recidiva, la sopravvivenza globale, la sopravvivenza cancro-specifica, il tempo al fallimento lontano, il tempo al fallimento locale, il tempo di avvio di ADT, di qualità anni di vita adattati ed economico utilità. Questo studio è attivamente reclutando. Miglioramento delle tecniche di imaging. Una domanda importante tra i pazienti che si sottopongono a trattamento per il cancro della prostata localizzato, ad alto rischio è la reale portata della malattia. Ad esempio, i pazienti con alto volume, la malattia di alto grado la cui messa in scena studi (generalmente ossea e TAC) sono negativi sono quelli che hanno più probabilità di mostrare una ricaduta immediata PSA, dimostrando preesistente malattia oltre la prostata, al momento della diagnosi e trattamento. Un'altra classe di pazienti è impegnativo coloro che hanno localmente extraprostatica (ad esempio, i margini positivi o invasione delle vescicole seminali) malattia o di malattia linfonodale microscopica. In entrambi i gruppi di pazienti, tecniche di imaging migliorate contribuirebbero a definire meglio le terapie o modifiche appropriate alle terapie esistenti. Conoscendo la reale portata della malattia potrebbe portare a più razionale nerve-sparing, al momento di un intervento chirurgico o potrebbe portare all'estensione della radiazione per includere gruppi nodali o sostituzione di terapia locale (radioterapia o interventi chirurgici) con terapia sistemica per i pazienti con metastasi a distanza occulte . Nel regno di adiuvante o radiazioni di salvataggio, una migliore immagine potrebbe consentire la conferma che la malattia residua è limitata al bacino prima di intraprendere la terapia. Una sfida importante sarà la progettazione di studi clinici per confermare la sensibilità e la specificità di tali tecniche di imaging come questi studi sono confusi dalla lunghissima storia naturale della malattia e il fatto che in quasi tutti i casi, la conferma istologica che le scansioni sono veri positivi o vero negativo manca. I progressi in questo campo sono più probabilità di essere raggiunto da disegni di studio con esiti clinicamente-pratici. I nuovi traccianti PET appaiono più accurata nella valutazione di cancro alla prostata rispetto ai convenzionali di imaging PET 18F desossiglucosio. Ulteriori ricerche in-11C o 18F-colina o 11C-acetato per la valutazione della malattia locale e regionale è necessario per convalidare la loro utilità in ambito postoperatorio. Allo stesso modo, il miglioramento metastasi ossee di imaging con fluoruro di sodio 18F-permetterà ai medici di evitare la terapia locale futile negli uomini con malattia metastatica documentata. Migliorata l'imaging RM con mezzo di contrasto dinamico (DCE) o spettroscopia MR definirà siti di recidiva locale e di migliorare la radioterapia di salvataggio targeting e la necessità di aggiungere terapie adiuvanti, come la deprivazione androgenica nei pazienti con recidive ingombranti non prevede di essere sradicata con dosi convenzionali di radioterapia.  Biomarcatori di prognosi. Una significativa esigenza in ambito di terapie adiuvanti di cancro alla prostata sono biomarcatori di prognosi. Per illustrare questo punto richiede semplicemente un esame di SWOG 8794, l'unico studio clinico trovare un beneficio di sopravvivenza di adiuvante radiation.26 Con un follow-up mediano di 12.6 anni e fino a 20 anni di generale, metastasi (l'endpoint primario di follow-up ) sono stati segnalati solo 37 dei 211 pazienti del RP unico gruppo e in 20 dei 214 pazienti nel gruppo ART. Anche se una popolazione ad alto rischio, la maggior parte degli uomini non hanno sviluppato metastasi né muoiono dalla loro cancro; tuttavia, il numero necessario da trattare con radiazioni per prevenire un caso di malattia metastatica in un follow-up mediano di 12.6 anni è stato 12.2. Idealmente, adiuvante o radiazioni di salvataggio deve essere somministrato solo per il paziente che in ultima analisi, lo sviluppo di un esito negativo (ad esempio, metastasi o morte per cancro) e in cui il trattamento impedirà quel risultato. Il vantaggio dei pazienti sottoposti a prostatectomia è che entrambi i biomarcatori a base di sangue così come biomarcatori di tessuto da tutta la prostata sono disponibili per l'analisi. Una serie di nuovi marcatori sono stati identificati che possono essere collegati con la prognosi della malattia. E 'possibile incorporare questi biomarcatori all'interno sperimentazioni come i radicali come obiettivi secondari per convalidare la loro utilità nel discriminare il paziente che è più probabile di beneficiare di adiuvante o di terapia di salvataggio. Qualità della vita. Una sfida importante con tutte le terapie del cancro della prostata è l'impatto della terapia sulla qualità della vita compresi i sistemi di sessuale, urinario e GI. La domanda senza risposta generalmente in pazienti ad alto rischio che sono candidati per la terapia adiuvante o di salvataggio è come QOL è modulata da tali terapie e come questo confronto ed equilibri con l'impatto della terapia sui risultati di sopravvivenza. Un grave problema nella maggior parte degli studi clinici cancro alla prostata (e le sperimentazioni cliniche in generale) è che gli studi sulla qualità della vita sono sottostimate e spesso sottovalutato, con l'obiettivo primario sul controllo della malattia.