I tumori del tratto urinario alto

Le ultime linee guida della European Association of Urology ( EAU ) sui tumori del tratto urinario superiore conosciuti come carcinomi uroteliali del tratto superiori ( UTUCs ) sono stati pubblicati nel 2013. I membri della EAU per UTUCs ha redatto le linee guida attuali per fornire informazioni basate sull’evidenza per la gestione clinica di questi tumori rari e per aiutare i medici ad utilizzare queste informazioni nella loro pratica . L'attuale aggiornamento si basa su una ricerca bibliografica strutturata .

Fonti scientifiche

Identificazione dei dati

E’ stata eseguita una ricerca su Medline riguardo i tumori uroteliali e la gestione  dei UTUC utilizzando una combinazioni dei seguenti termini: il cancro del tratto urinario; carcinoma uroteliale; del tratto urinario superiore; pelvi renale; uretere; chemioterapia; nefroureterectomia; trattamento adiuvante; trattamento neoadiuvante; recidiva; fattori di rischio; nomogramma; e la sopravvivenza , con cut -off novembre 2013. Le pubblicazioni riguardanti di UTUCs erano soprattutto retrospettive, includenti  alcuni grandi studi multicentrici. A causa della scarsità di dati randomizzati, gli articoli che  sono stati selezionati per queste linee guida si basavano su seguenti criteri: evoluzione dei concetti ,esiti clinici a lungo e medio termine , qualità degli studi , e  rilevanza . Studi precedenti sono stati inclusi in modo selettivo , se erano storicamente rilevanti o se i dati in recenti pubblicazioni erano scarsi . Per agevolare la valutazione della qualità delle informazioni fornite, livelli di evidenza (LE) e gradi di raccomandazione ( GR ) sono stati inseriti in base ai principi generali della medicina basati sull’evidenza( EBM ).

Storia della pubblicazione

La prima pubblicazione linee guida sui tumori del tratto urinario superiore è stata presentata nel 2004. Il presente documento è stato aggiornato e inserito  nelle linee guida della  EAU stampate nel 2013 . L'attuale pubblicazione 2014 presenta un aggiornamento parziale del documento 2013.

Epidemiologia

I Carcinomi uroteliali sono i quarti più comuni tumori dopo il tumore della prostata, al seno , del polmone e del colon-retto . Possono interessare il tratto urinario inferiore ( vescica e uretra ) o il tratto urinario superiore( cavità pielocaliciale e uretere ). Tumori della vescica rappresentano il 90-95 % dei carcinomi uroteliali ( UC ) e sono il tumore maligno più comune del tratto urinario . Tuttavia , UTUCs sono rare e rappresentano solo il 5-10 % degli UC . L'incidenza annuale stimata degli UTUC nei paesi occidentali è di circa due nuovi casi per 100.000 abitanti. I tumori  pielocaliciali sono circa due volte più comuni dei tumori ureterali . Nel 17 % dei casi , il cancro della vescica  è simultaneamente presente . La recidiva di malattia nella vescica si verifica nel 22-47 % dei Pazienti con UTUC , mentre  la recidiva del tratto superiore controlaterale si osserva nel  2-6 % dei casi.

La storia naturale della UTUCs differisce da quella del cancro della vescica : il 60 % degli  UTUCs sono invasivi alla diagnosi rispetto a solo il 15-25 % dei tumori della vescica .  Gli UTUCs hanno un picco di incidenza nelle persone fra i 70 e 80 anni sono tre volte più comune negli uomini che nelle donne .

Ci sono  casi ereditari /familiari di UTUCs legati al carcinoma colon-rettale non poliposico( HNPCC ) . Lo screening degli HNPCC  tra i pazienti con UTUC viene effetuato nel corso di un colloquio medico . Ci è un sospetto di ereditarietà di UTUC  se il paziente ha < 60 anni di età , ha una storia personale di un HNPCC cancro associato , un parente di primo grado di età < 50 anni con tumore HNPCC - associati , o due parenti di primo grado  con tumore HNPCC - associati . Questi pazienti dovrebbero essere sottoposti a sequenziamento del DNA per identificare tumori ereditari che sono stati erroneamente classificati come tumori sporadici a causa di dati clinici insufficienti . Dovrebbe essere valutata la presenza di altri tumori HNPCC - associati. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati ed è indicata uan consulenza genetica .

Fattori di rischio

Molti fattori ambientali contribuiscono allo sviluppo degli UTUCs . Alcuni sono simili a quelli associata al cancro della vescica , mentre altri sono più specifici per gli UTUC . Tabacco e esposizione occupazionale restano i principali fattori di rischio esogeni per lo sviluppo di questi tumori . L’esposizione al tabacco aumenta il rischio relativo di sviluppare gli UTUC da 2,5 a 7 . UTUC  'amino' tumori ' sono legati all’ esposizione occupazionale ad alcune ammine aromatiche . Questi idrocarburi aromatici sono utilizzati in molti settori (ad esempio coloranti , tessili, gomma , prodotti chimici, petrolchimici e carbone ). Essi sono responsabili della cancerogenicità di alcune sostanze chimiche , tra cui benzidina e b - naftalene . Queste due sostanze sono state bandite dal 1960 nella maggior parte dei paesi industrializzati . Nella maggior parte dei casi , gli UTUCs  sono secondari ad un “ tumore amminico” della vescica . La durata media di esposizione necessario per sviluppare un UTUC è di circa 7 anni, con un periodo di  latenza di circa 20 anni dopo la cessazione all'esposizione . Il rischio stimato ( odds ratio ) di sviluppare UC dopo l'esposizione ad ammine aromatiche è 8,3 . Tumori del tratto urinario superiore derivanti dal consumo di fenacetina  sono quasi scomparso dopo che il prodotto è stato vietato nel 1970 .

 Sebbene l'incidenza di nefropatia endemica balcanica è in declino , si ritiene che l’acido aristolochico e il consumo di erbe cinesi abbiano rispettivamente un ruolo nella fisiopatologia e nell’ induzione di questa nefropatia  . Diversi studi hanno rivelato il potenziale cancerogeno dell’ acido aristolochico contenuto in Aristolochia fangchi e Aristolochia clematide ( piante endemiche nei Balcani ) . Questo acido contiene un insieme di derivati ​​nitrofenolaie altamente tossici che presentano una potente azione mutagena grazie alla loro capacità di creare legami covalenti con il DNA delle cellule. Il derivato dell'acido d - aristolactam aristolochic provoca una mutazione specifica nel gene p53 del codone 139 . Questa mutazione è molto rara nella popolazione non esposta e si verifica principalmente in pazienti con nefropatia causata da erbe cinesi o nefropatia endemica balcanica che presentano UTUC . Un'alta incidenza di UTUC è stata descritta in Taiwan , soprattutto nella popolazione sulla costa SUD-OVEST dell'isola , e rappresenta il 20-25 % della UC nella regione . L'associazione di UTUC con la malattia “del piede nero”  con  l’epo -ossidazione all’arsenico resta poco chiara in questa coorte di pazienti.  Le differenze nella capacità di contrastare i cancerogeni possono contribuire alla suscettibilità dell’ospite e al rischio di sviluppare la patologia . Un particolare genotipo talvolta può conferire protezione per un organo e aumentare il rischio per  un altro . Inoltre ,gli UTUC possono condividere alcuni fattori di rischio o alcuni pathways di distruzione molecolare con gli UC della vescica, anche se ogni condizione ha le proprie specifiche caratteristiche . Certi polimorfismigenetici sono associati ad un aumentato rischio di cancro o una  più veloce progressione della malattia, che introduce variabilità nella suscettibilità interindividuale ai fattori di rischio precedentemente menzionati . Sono stati segnalati finora  solo due polimorfismi specifici dei UTUC . Una variante allelica , SULT1A1 * 2 , che riduce l’attività della sulfotransferasi , e un polimorfismo situato presso l'allele T di rs9642880 sul cromosoma 8q24 aumentano il rischio di sviluppare gli UTUC .

Istologia e classificazione anatomo-patologica

Tipi istologici

Più del 95 % dei carcinomi UC derivano dall’urotelio e  corrispondono agli UTUC o ai tumori della vescica. Per quanto riguarda UTUCs, sono state descritte varianti morfologiche che sono più spesso osservati nei tumori uroteliali del rene. Queste varianti corrispondono sempre ai tumori ad alto grado, e ciascun UC è associato con una delle seguenti varianti: micropapillare,a cellule chiare, neuroendocrino o linfoepiteliale.Il carcinoma del dotto collettore può avere caratteristiche  simili agli UTUC a  causa della origi ne embriologica comune. Tumori del tratto urinario superiore con istologia non- uroteliale pura rappresentano un’ eccezione , ma  varianti possono essere osservate in quasi il 25 % dei casi. I carcinomi a cellule squamose del tratto urinario superiore rappresentano  meno del 10 % del tumori pielocaliciali e sono ancora più rari all'interno dell'uretere . Il carcinoma a cellule squamose del tratto urinario è associato a infiammazione cronica e a malattie  infettive  derivanti da calcoli delle vie urinarie .Altri sottotipi istologici sono adenocarcinomi (< 1 %) , piccoli carcinomi a cellule , e sarcomi .

Classificazione

La classificazione e la morfologia degli  UTUC sono simili a quelle dei carcinomi della vescica. È possibile distinguere tra tumori papillari non invasivi (tumori uroteliali papillari a basso potenziale di malignità ,e  UC papillari a basso grado di malignità e UC papillari ad alto grado di malignità),lesioni non infiltranti (carcinoma in situ CIS) e carcinomi invasivi. Tutte le varianti di tumori uroteliali descritti per la vescica si possono osservare negli UTUC .

Stadiazione TNM

La tabella 1 riporta la classificazione TNM dell' Union Internationale Contre le Cancer ( UICC )  utilizzata in queste linee guida . Secondo la suddetta classificazione , i linfonodi  regionali che devono essere considerati sono i linfonodi  ilare , addominale  para -aortico , e paracavale , e , per l'uretere ,i linfonodi intrapelvici . La lateralità non incide sulla classificazione N. E’ utile, in caso di interessamento della pelvi renale, la sottoclassificazione pT3 per discriminare tra  infiltrazione microscopica del parenchima renale (pT3a) e infiltrazione macroscopica o invasione del tessuto adiposo peripelvico.  pT3a e pT3b sono state suggerite come sotto-classificazioni. pT3b UTUCs hanno  più probabilità di avere caratteristiche patologiche di aggressività  e avere un più alto rischio di recidiva.

Tabella 1: classificazione TNM del 2009 per UTUC (35)*

T- Tumore primario

TX  Tumore primario non valutabile  T0 Nessuna evidenza di tumore primario      Ta Tumore papillare non invasivo      Tis CIS T1 Tumore che invade il tessuto connettivo sub epiteliale T2 Tumore che invade il muscolo T3 (pelvi renale) Tumore che invade oltre la muscolaris anche il grasso peripelvico o parenchima renale      (uretere) Tumore che invade oltre la muscolaris anche il grasso periureterale T4 Tumore che invade gli organi adiacenti o attraverso il rene il grasso perirenale

N- Linfonodi regionali

NX Linfonodi regionali non valutabili N0 No metastasi ai linfonodi regionali N1 metastasi di un singolo linfonodo di dimensioni inferiori ai 2 cm N2  metastasi di un singolo linfonodo d dimensioni superiori ai 2 cm , ma non superiori ai 5 cm ; lesioni linfonodali multiple nessuna di dimensioni superiore ai 5 cm N3 metastasi linfonodali di dimensioni superiori a 5 cm

M- Metastasi a distanza

M0 Non metastasi a distanza M1 Metastasi a distanza

Tutte le linee guida dell’EAU seguono la stadi azione TNM per la classificazione dei tumori.

 

Grado del tumore

Fino al 2004, la classificazione più comune utilizzato è stata la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del 1973, che distingue solo tre gradi (G1, G2 e G3). Negli ultimi anni, i dati biologici molecolari hanno permesso un'ulteriore distinzione tra i diversi gruppi del tumore e lo sviluppo di una nuovo  sistema di classificazione che meglio riflette il potenziale di crescita di questi tumori. Così, la classificazione OMS del  2004 prende in considerazione i dati istologici per distinguere tra i tre gruppi di tumori  non invasivi: neoplasia papillare uroteliale a basso potenziale di malignità, carcinomi a basso grado, e carcinomi ad alto grado di malignità. Quasi nessun  tumore del tratto urinario superiore è a basso grado di malignità.

Sintomi

La diagnosi di UTUC può essere fortuita o basata sulla raccolta dei sintomi. I sintomi sono  generalmente limitati. Il sintomo più comune di UTUC  è la  macro o microematuria (70 - 80%).Il  dolore al fianco si verifica nel 20-40% dei casi, e una massa lombare è presente nel 10-20% . Tuttavia, sintomi sistemici (condizione di salute alterata tra cui anoressia, perdita di peso, malessere, affaticamento, febbre,  sudorazione notturna o tosse) associati a UTUC dovrebbero indurre a considerare piu probabile la presenza di  metastasi.

Diagnosi

Imaging

tomografia computerizzata urografica

La tomografia computerizzata (CT) urografica è la tecnica di imaging con la massima accuratezza diagnostica per gli UTUC  ed  ha sostituito l’urografia escretoria endovenosa e l’ecografia  come test di imaging di prima scelta  per  indagare pazienti ad alto rischio. La sensibilità della TC urografica per UTUC ha range da 0,67 a 1,0 e specificità 0,93-0,99 a seconda della tecnica utilizzata . L’attenzione alla scelta della tecnica è quindi molto importante per ottenere risultati ottimali. La uro-TC del tratto urinario acquisisce almeno una serie di immagini durante la fase escretoria , di solito  di 10-15minuti , dopo la somministrazione endovenosa del mezzo di contrasto. L’ acquisizione rapida di sezioni sottili permette di ottenere immagini ad alta risoluzione  da produrre che possono essere visualizzate su piani multiple per effettuare una diagnosi senza perdita del potere di risoluzione . La TC urografica può rilevare l’ ispessimento della parete della pelvi renale o dell'uretere , che è un segno di UTUC  , anche quando non c’è una massa endoluminale . Le lesioni piane non sono rilevabili a meno che non esercitino un effetto massa o causino  ispessimento uroteliale. Il segno secondario di idronefrosi i in presenza di UTUC è associato ad una patologia avanzata ed a più scarsi risultati oncologici.

La risonanza magnetica

La risonanza magnetica ( MR) urografica è indicata in pazienti che non possono sottoporsi alla uro- TC di solito quando radiazioni o mezzi di contrasto iodati sono controindicati. La sensibilità della RM urografica è del 75 % dopo iniezione del mezzo di  contrasto  per tumori <2 cm. La risonanza magnetica con gadolinio come  mezzo di contrasto, è controindicata  in pazienti con insufficienza renale grave (con clearance della creatinina  <30 ml / min ), a causa del rischio di fibrosi sistemica nefrogenica . La uro-TC  è generalmente preferita alla  risonanza magnetica per la diagnosi UTUC  per la maggiore accuratezza diagnostica ,i costi inferiori e la  maggiore accettabilità da parte del paziente .

Cistoscopia e citologia urinaria

Una citologia urinaria positiva è altamente suggestiva di UTUC quando la cistoscopia è normale e purché  sia stata ampiamente esclusa la presenza sia di CIS della vescica o l'uretra prostatica ( ad esempio con biopsie di ogni lesione sospetta ,  guidati da diagnosi fotodinamica ). La citologia è meno sensibile per gli UTUC  rispetto ai tumori della vescica e alle lesioni di alto grado , e dovrebbe idealmente essere eseguita in situ ( cioè nelle cavità renali ). L’ureteropielografia retrograda( attraverso un catetere ureterale o durante ureteroscopia ) rimane un'opzione per l'esclusione di un tumore nel tratto urinario superiore. Tuttavia , la citologia urinaria delle cavità renali e del lume ureterale dovrebbe preferibilmente essere effettuata prima dell'applicazione di grandi quantità di mezzo di contrasto per l’ureteropielografia retrograda perché può peggiorare i campioni citologici .

La sensibilità dell’ ibridazione fluorescente in situ  ( FISH ) per l'individuazione di anomalie molecolari caratterizzanti  UTUC  parallelo la sua performance nel cancro della vescica . Tuttavia , il suo uso può essere limitato dalla preponderanza di recidiva di malattia a basso grado nella popolazione sotto sorveglianza e in minima terapia invasiva per UTUC. Inoltre , FISH sembra avere un valore limitato per la sorveglianza degli  UTUC del tratto superiore.

Diagnostica ureteroscopica

L’ ureteroscopio flessibile viene utilizzato per visualizzare e bioptizzare  l'uretere , la pelvi renale e il sistema collettore con un tasso di successo tecnico di quasi il 95 % . Tali biopsie ureteroscopic he possono indicaree il grado del tumore nel 90 % dei casi con un basso tasso di falsi negativi , indipendentemente dalla dimensione del campione ( 62 ) .  Dalla biopsia diagnostica si potrebbe ottenere  una sottostadiazione, rendendo intenso il follow- up di un obbligo, se vengono selezionati i trattamenti renali . L’ureteroscopia facilita anche il campionamento ureterale selettivao per la citologia in situ. L’ureteroscopio  flessibile è particolarmente utile quando vi è incertezza diagnostica , quando viene considerato il trattamento conservativo, o in pazienti con un solo rene. Quando possibile, l’ureteroscopia  e la biopsia dovrebbero essere eseguite  in corso di  valutazione pre -operatoria di qualsiasi paziente con UTUC . La combinazione tra il grado della biopsia,  referti della diagnostica per immagini, idronefrosi  e citologia urinaria , può  aiutare a decidere tra l’esecuzione di una nefroureterectomia radicale( RNU ) e il trattamento endoscopico. Gli sviluppi tecnici in ureteroscopia flessibile e l'uso di nuove tecniche di imaging migliora la visualizzazione e la diagnosi di lesioni piane . L'imaging a banda stretta sembra essere la tecnica più promettente, ma i risultati sono ancora preliminari. La tabella 2 elenca le raccomandazioni per la diagnosi .

Tabella 2 : Linee guida per la diagnisi degli UTUC

Raccomandazioni	GR
Citologia urinaria	A
Cistoscopia per escludere un concomitante tumore della vescica	A
Tac Urografica	A
Diagnosi uretroscopica e biopsia	C
Ureteropielografia retrograda	C

                       

I fattori prognostici

Gli UTUC  che invadono la parete muscolare di solito hanno una prognosi infausta . La sopravvivenza specifica a 5 anni è <50% per pT2/pT3 e <10 % per pT4. Questa sezione descrive brevemente i fattori prognostici  attualmente riconosciuti.

Stadio tumorale e grado

Secondo le classificazioni più recenti, i fattori prognostici principali sono lo stadio del tumore e il grado. L’ estensione extranodale sembra essere un forte fattore predittivo di risultati clinici nei pazienti con UTUC e metastasi linfonodali positive.

Età e sesso

Il sesso non è più considerato un fattore prognostico indipendente che influenza la mortalità. Tuttavia , l'età del paziente è considerato un fattore prognostico indipendente perché l’ età  del paziente più avanzata  al momento di  una RNU è associata a una  ridotta sopravvivenza cancro-specifica ( LE : 3 ) . Tuttavia , l'età cronologica di per se  non dovrebbe essere un criterio di esclusione assoluto per il trattamento di un UTUC potenzialmente curabile, ma piuttosto una aspettativa di vita maggiore . Una percentuale significativa di pazienti anziani può ancora essere curata con RNU, suggerisce che la sola età cronologica è un indicatore inadeguato dei risultati nei pazienti più anziani con UTUC.

Razza

Ci sono differenze nelle caratteristiche clinico-patologiche dei tumori tra i pazienti caucasici e giapponesi . Tuttavia , la razza e l'origine etnica finora non sono riconosciuti come fattori indipendenti di sopravvivenza (LE : 3) .

Localizzazione del tumore

Secondo i risultati più recenti , la posizione iniziale del tumore all'interno del tratto urinario superiore ( ad esempio uretere vs pelvi renale ) è un fattore prognostico ( LE : 3) Dopo aggiustamento per stadio del tumore,i tumori  ureterale e multifocale  hanno una prognosi peggiore rispetto ai tumori della pelvi renale .

Il consumo di tabacco

L’ intensità dell’abitudine al fumo( esposizione a lungo termine) e l’ essere un fumatore al momento della diagnosi aumentano il rischio di una prognosi negativa (LE : 3 ) .

invasione linfovascolare

L’invasione linfovascolare è presente in circa il 20 % degli UTUC ed è un fattore predittivo indipendente di sopravvivenza. Lo stato dell’invasione linfovascolare dovrebbe essere  incluso  sistematicamente e segnalato specificatamente nella relazione patologica di tutti i campioni derivanti da RNU  ( LE : 3 ) .

margini chirurgici

Il margine chirurgico positivo dopo RNU sembra essere un fattore significativo per il sviluppo successivo di  metastasi in UTUC (LE : 3 ) . L’anatomopatologo dovrebbe cercare e segnalare i  margini positivi a livello della sezione ureterale , della cupola vescicale  e intorno al tumore se il tumore è > T2.

Altri fattori

La  necrosi tumorale estesa è un fattore  predittivo  indipendente di risultati clinici nei pazienti che si sottopongono ad RNU .La  necrosi tumorale può essere definita estesa se è > 10 % della superficie del tumore ( LE : 3 ) . L'architettura del tumore( es papillare vs sessile ) sembra essere associata con la prognosi  dopo  RNU . Un pattern di crescita sessili è associato ad una diagnosi  peggiore ( LE: 3 ) . La presenza di concomitante CIS in pazienti con UTUC  organo-confinato è associata ad un più alto rischio di recidiva di malattia e di mortalità cancro-specifica ( LE : 3 ) . In ugual modo, negli  UC  dei tratti più bassi, la presenza  concomitante di CIS è un fattore predittivo  indipendente di diagnosi peggiore nella UTUC organo confinato. Una precedente storia di CIS vescicale è associata ad  un aumentato rischio di recidiva e morte da UTUC       ( LE : 3). L’ indice della Società Americana degli Anestesisti ( ASA ) è  inoltre correlato in modo significativo alla sopravvivenza cancro-specifica dopo RNU ( 97 ) ( LE : 3 ) , ma performance status ECOG correla solo con la sopravvivenza globale ( 98 ) . L’ obesità e un più elevato indice di massa corporea influenzano  negativamente la prognosi i cancro-specifica nei pazienti con UTUCs.

I marcatori molecolari

Diversi gruppi di ricerca stanno lavorando su caratteristiche e pathways di carcinogenesi di UTUC.  Alcuni studi hanno indagato l' impatto prognostico dei vari markers tissutali  relativi ai processi cellulari, come adesione cellulare (E - caderina e CD24 ) , differenziazione cellulare ( snail e recettore del fattore di crescita dell’ epidermide ) , l'angiogenesi ( fattore 1α inducibile dall’ipossia e metalloproteinasi ) , la proliferazione cellulare ( Ki67 ) ,transizione epithelialio-mesenchimale( snail) , mitosi ( Aurora -A ) , l'apoptosi ( Bcl -2 e survivina ) e invasione vascolare( récepteur d'origine nantais, RON ), e proteina c -met  ​​( MET). Tuttavia , data la rarità della malattia, i principali limiti condivisi da questi studi sono rappresentati dalla loro natura retrospettiva e dalla piccola dimensione del campione . L’instabilità del microsatellite ( MSI) è un marker molecolare indipendente utilizzato per la prognosi del tumore. Inoltre ,MSI può aiutare a individuare le mutazioni della linea germinale , permettendo la rilevazione di possibili tumori ereditari. Ad oggi , nessuno dei marcatori ha soddisfatto i criteri clinici e statistici necessari per sostenere la loro introduzione nel processo decisionale nella clinica quotidiana .

strumenti predittivi

Ad oggi sono rari degli strumenti predittivi accurati disponibili in UTUC . Ci sono due modelli disponibili nel setting  pre –operatoria : uno per la previsione di cancro localmente avanzato che potrebbe guidare l'entità della dissezione linfonodale al momento della RNU ; e uno per la selezione di UTUC -non organo - confinato che  possono beneficiare di nefrroureterectomia. Inoltre , due nomogrammi prevedono i tassi di sopravvivenza nel setting  post-operatorio basato  su caratteristiche patologiche standard , il primo sviluppato su un gruppo di studio internazionale  e il secondo su  un gruppo di sola  popolazione europeo .

Valutazione del rischio

Così come carcinoma vescicale non muscolo invasivo , è necessario valutare il  rischio anche nei casi di UTUC, (ad esempio con  un rene controlaterale funzionale) prima del trattamento per identificare quei pazienti ( e tumori ) che sono più adatti al trattamento conservativo piuttosto che alla chirurgia radicale . Sulla base delle prove disponibili in UTUC, i pazienti con un normale rene controlaterale possono essere classificati al momento della diagnosi come aventi 'UTUC a basso rischio  'o 'UTUC  ad alto rischio ' sulla base di paziente e / o fattori clinici (Tabella 3) .

UTUC  ad alto rischio	Descrizione
Fattori clinici	Idronefrosi
	Biopsia delle Urs  ad alto grado
	Citologia ad alto grado
	Dimensione del tumore >1cm
	Caratteristiche invasive su immagini in sezione trasversale
	Malattia mutifocale
	Trattamento endoscopico fallito per un Utuc a basso grado
Fattori legati al paziente	Precedente UC della vescica e/o cistectomia
	Fumo
UTUC a basso rischio Fattori clinici
	Biopsia ureteroscopica a basso grado
	Citologia a basso gradp
	Tumore di dimensione  < 1cm
	Nessuna caratteristica invasive  su immagini in sezione trasversale
	Malattia unifocale
	Primo follow-up possibile e accettabile per il paziente

 

Terapia del tumore dell’alto tratto urinario

UTUC  a basso rischio

Chirurgia Conservativa

La gestione conservativa del UTUCs può essere considerata in tutti i casi obbligatori ( insufficienza renale o nel mono rene  funzionante ) o nei casi a basso rischio ( quando il rene controlaterale è funzionale ) ( cfr. tabella 3. ( LE : 3 ) . La chirurgia conservativa per gli UTUC  a basso rischio (Tabella 4) consente la conservazione dell’unità renale più alta risparmiando al paziente la morbilità associata alla chirurgia radicale in open . La scelta della tecnica dipende dai vincoli tecnici , dalla posizione anatomica del tumore , e dall'esperienza del chirurgo .

Ureteroscopia

L’ablazione endoscopica può essere considerata in casi altamente selezionati e nelle seguenti situazioni :

• Quando sono disponibili un ureteroscopio flessibile piuttosto che uno rigido , un generatore laser,  delle pinze ( pluck) per biopsie ( LE : 3 ) .

• Quando il paziente è informato della necessità di una più stretta , più rigorosa sorveglianza .

• Quando ci deve essere una resezione completa del tumore.

Tuttavia , vi è il rischio di sottostadiazione e undergrading della malattia con una sola  gestione endoscopica

La resezione segmentale

La resezione segmentale ureterale con ampi margini fornisce adeguati campioni patologici per la definitiva stadi azione e l'analisi del grado pur preservando il rene omolaterale.

• Ureteroureterostomia è indicato per i tumori  non invasivi , a basso grado dell'uretere prossimale o  uretere medio che non può essere completamente rimosso per via endoscopica (cioè per le dimensioni o il numero) e per i tumori ad alto grado invasivi , quando l’obiettivo della chirurgia renale conservativa è appunto la conservazione della funzione renale  ( LE : 3 ) .

• Tumori di alto grado del dell'uretere prossimale o dell’uretere medio  dovrebbero essere sottoposti  a RNU con asportazione quando possibile della cupola vescicale. Una completa ureterectomia distale e  una neocistostomia è indicato per i tumori non invasivi  di basso grado dell'uretere distale che non possono essere completamente rimossi con mezzi endoscopici (cioè dimensioni o numero), ( LE : 3 )

• Per entrambi ,l’ureteroureterostomia  e  ureterectomia distale completa e neocistostomia , è necessario assicurare che non ci sia  invasione dello spazio di tessuto intorno al tumore .

• La resezione segmentaria dell’ iliaca e  uretere lombare è associata ad un tasso di fallimento superiore a quello per l'uretere pelvico distale .

• La resezione open di tumori della pelvi renale o dei  calici è quasi in disuso.

• La resezione di tumori pielocaliciali è tecnicamente difficile e il tasso di recidiva è superiore a quello dei tumori ureterali .

Accesso percutaneo

La gestione percutanea può essere considerata per i tumori a basso grado o negli UTUC  non invasivi delle cavità renali (LE: 3). Questa opzione di trattamento può essere accettata per i pazienti con tumori a basso grado nel sistema caliceale piu basso  che sono inaccessibili o difficili da gestire con l’ureteroscopia. Un rischio teorico di  contaminazione esiste nel tratto della puntura e in perforazioni che possono verificarsi durante la procedura. Tuttavia, questo approccio viene utilizzato meno grazie alla disponibilità di materiali avanzati e delle innovative deviazioni distali di punta delle recente uretroscopie.

Tabella 4: Linee guida per la gestione della conservativa degli UTUC a basso rischio

Indicazioni  per le gestione conservativa deli UTUC  a basso rischio	GR
Tumore unifocale	B
Tumore di dimensioni < 1 cm	B
Tumore di basso grado (citologia e biopsia)	B
Nessuna evidenza  alla TAC di una lesione infiltrante	B
Attento follow-up	B
Tecniche usate per  la gestione conservativa degli UTUC  a basso rischio
Il laser deve essere ustao in caso di un trattamento endoscopico	C
Un ureteroscopio flessibile è preferibile rispetto ad uno rigido	C
Un approccio percutaneo rimane un'opzione  per i piccoli tumori caliciali di basso grado a causa di inadeguatezza  di un trattamento ureteroscopico	C
L’ Ureteroureterostomia è indicata per i tumori non invasivi a basso grado dell'uretere prossimale o dell’ uretere medio che non possono essere rimossi completamente mediante  trattamento endoscopico	C
Una completa ureterectomia distale e  una neocistostomia sono indicati per  i tumori  non invasivi a basso grado dell'uretere distale che non può essere completamente rimosso mediante endoscopia e per i tumori invasivi ad alto grado	C

 

Agenti topici adiuvanti

L' instillazione anterograda del bacillo di Calmette - Guérin ( BCG) o mitomicina C nel tratto urinario superiore tramite la nefrostomia percutanea con un sistema aperto a tre valvole a 20 centimetri ( dopo la completa eradicazione della tumorale ) è tecnicamente fattibile dopo trattamento conservativo degli  UTUC o per il trattamento dei CIS ( LE : 3 ) . L’instillazione retrograda attraverso uno stent ureterale è utilizzato anche per la mitomicina e BCG , ma può essere probabilmente pericoloso a causa di un’ ostruzione ureterale e consecutiva ad un afflusso pielovenoso, durante l'instillazione / perfusione . Il reflusso ottenuto da uno stent doppio J è stato anche utilizzato, ma non è consigliabile in quanto spesso non raggiunge la pelvi renale .

UTUC ad alto rischio

Chirurgia Conservativa

La gestione conservativa degli  UTUC ad alto rischio può essere considerata solo in casi obbligatori (insufficienza renale o mono rene funzionale) . L’ureteroureterostomia è indicato peri tumori ad alto grado o invasivi quando la chirurgia renale conservativa ha l’obiettivo di conservare la funzione renale .

Nefroureterectomia radicale

Nefroureterectomia radicale con escissione della cupola vescicale è il trattamento gold standard per i tumori ad alto rischio , Tumori Indipendentemente dalla posizione nel tratto urinario superiore  ( LE : 3 ) . La procedura  RNU  deve rispettare i principi oncologici , che  consistono nell’evitare una contaminazione   attraverso  l'entrata  nel tratto urinario durante la resezione del tumore. La resezione dell'uretere distale e del suo orifizio viene eseguita poiché in questa parte del tratto urinario c’è un significativo rischio di recidiva . Dopo la rimozione della parte prossimale , è quasi impossibile immagine o  approcciarsi tramite un endoscopia durante il follow - up . Recenti pubblicazioni sulla sopravvivenza dopo RNU hanno concluso che una  rimozione della porzione distale dell'uretere e della cupola vescicale è vantaggiosa. Indipendentemente dalla tecnica , il chirurgo deve essere sicuro che la vescica si chiuda in modo appropriato. McDonald et al. Hanno presentato la tecnica pluck nel 1952 , ma è dal 1995 che è stata confemata l’ utilità di un approccio endoscopico dell'uretere distale. Diverse altre tecniche sono state poi riconsiderate per semplificare la resezione dell'uretere distale , compresi stripping, resezione transuretrale dell'uretere intramurale , e intussuscezione. Tranne lo strippaggio , nessuna di queste tecniche era peggiore  dell’ escissione della cupola vescicale ( LE : 3 ) . Tuttavia, l'approccio endoscopico è associato ad un rischio più elevato di successiva recidiva vescicale. Un ritardo tra la diagnosi e la rimozione del tumore può aumentare il rischio di progressione della malattia . Tuttavia , il termine di cut -off per la rimozione continua  è controverso e varia tra 45 giorni e 3 mesi( LE : 3 )

La dissezione linfonodale associata ad RNU

La dissezione linfonodale ( LND ) associato ad RNU è di interesse terapeutico e permette una  stadiazione  ottimale della malattia ( LE : 3 ) . Tuttavia, i siti anatomici della LND non sono stati ancora definiti in maniera chiara . Il template linfonodale,  può avere un impatto maggiore sulla sopravvivenza del paziente rispetto al numero di linfonodi rimossi. La dissezione linfonodale sembra essere inutile in caso di UTUC  TaT1 perché il recupero dei linfonodi è - stata  riportata solo nel 2,2 % contro il 16 % T1 pT2 – 4. In aggiunta , è  stato descritto un continuo aumento nella probabilità di linfonodi positivi legati alla classificazione pT. Tuttavia ,questi dati sono in retrospettiva ed è molto probabile che il vero tasso di malattie linfonodi positivi è stato sotto stimato . Non è ancora possibile standardizzare sia l’ indicazione o l’estensione della LND . Tuttavia , LND può essere raggiunto dopo il drenaggio linfatico come segue : nei tumori ureteropelvici una  LND medialmente all'uretere, una LND retroperitoneale nei tumori ureterali piu alti e / o Tumore della pelvi renale (cioè a destra : ai bordi della vena cava , e di sinistra lato : ai bordi dell’aorta).

RNU laparoscopica

 La RNU laparoscopica non ha ancora la prova finale della sua sicurezza . Ci sono i primi rapporti di una disseminazione metastatica retro peritoneale e di una diffusione metastatica lungo il percorso del trocar in seguito a manipolazioni di grossi tumori in ambiente pneumoperitoneale. Alcune precauzioni devono essere prese quando si opera con un  pneumoperitoneo  perche può aumentare il  versamento tumorale  :

• Deve essere evitata un’ immissione  nel tratto urinario;

•  Deve essere evitata un contatto diretto degli strumenti Tumori;

• L’ RNU laparoscopica deve avvenire in un sistema chiuso .  Deve essere evitata  una morcellazione del tumore ed un endobag è necessario per estrarre il tumore ;

• Il rene e l’uretere devono essere rimossi in blocco con la cupola vescicale;

• Tumori invasivi o grandi ( T3/T4 e / o N + / M +) sono controindicazioni per la RNU  laparoscopica  fino a dimostrazione del contrario .

Dati recenti mostrano una tendenza verso risultati oncologici equivalenti  sia dopo la RNU laparoscopica che la open . In aggiunta , l'approccio laparoscopico sembra essere superiore alla chirurgia open solo per quanto riguarda risultati funzionali  (LE : 3 ) .

Solo uno studio prospettico randomizzato su 80 pazienti ha dimostrato la RNU laparoscopica è non inferiore ad una  RNU open  per un UTUC non invasivo  ( LE : 2 ) . In aggiunta , è stato dimostrato che gli  esiti oncologici dopo RNU non sono cambiati significativamente nel corso degli ultimi tre decenni, nonostante l’accuratezza della chirurgia e della stadiazione  (LE : 3) .

 

Chemioterapia

Uno studio prospettico randomizzato su 284 pazienti ha dimostrato che una singola dose post-operatorio intravescicale di mitomicina somministrata il giorno della rimozione del catetere  riduce il rischio ( rischio assoluto 11% ) di un tumore della vescica entro il primo anno successivo alla RNU ( LE : 2 ) . Questa strategia terapeutica è stata confermata recentemente in un altro studio prospettico in 77 pazienti con pirarubicina.

Le raccomandazioni sono elencati nella Tabella 5 e un diagramma di flusso per la gestione viene proposto in figura 1

Tabella 5: Linee guida per la gestione radicale degli UTUC ad alto rischi: (nefroureterectomia radicale RNU)

Indicazioni per RNU  negli UTUC	GR
Sospetto di infiltrazione  in imaging	B
Tumore ad alto grado (citologia urinaria)	B
Mutifocalità (con due reni funzionanti)	B
Non invasivo ma di grandi dimensioni (> 1 cm)	B
Tecniche per RNU  negli UTUC
L’ open e la laparoscopia sono equivalenti in termini di efficacia nei tumori T1- T2/N0	B
La rimozione della cupola vescicale è necessario	A
Varie tecniche di incisione della cupola vescicale,eccetto lo stripping	C
Linfoadenectomia è raccomandata in caso di UTUC invasivo	C
Instillazione post chirurgica (chemioterapia) è raccomandata dopo RNU per evitare una recidiva in vescica	B

                                               
 

Malattia avanzata

Nefroureterectomia radicale

Non ci sono vantaggi della RNU per la malattia metastatica ( M + ) , anche se può essere considerata come una soluzione palliativa ( LE : 3 ) .

Chemioterapia

Poiché gli UTUC sono tumori uroteliali , una chemioterapia a base di platino dovrebbe mostrare un risultato simile a quello ottenuto nel cancro della vescica . Tuttavia,  non vi sono attualmente dati sufficienti per fornire qualsiasi raccomandazioni . Diversi regimi chemioterapici a base di platino sono stati proposti , ma il rischio di compromissione della funzione dopo la chirurgica fa capire che la chemioterapia neoadiuvante è solo un trattamento opzionale . Non tutti i pazienti possono ricevere la chemioterapia a causa della comorbilità e di una funzione renale compromessa dopo l'intervento chirurgico radicale . Inoltre , la presenza di una tossicità legata alla chemioterapia, particolarmente una nefrotossicità  da derivati ​​del platino , in un popolazione con una già compromessa  funzione renale  post- chirurgica , può essere importante per una ridotta  sopravvivenza di questi pazienti . Contrariamente che nel cancro della vescica , non sono stati segnalati effetti della chemioterapia neoadiuvante per gli UTUC nel solo studio pubblicato fino ad oggi. Anche se i dati di sopravvivenza devono essere ancora seguiti nel tempo e si è in attesa di un piu lungo follow-up , i correnti dati preliminari  forniscono  una giustificazione nel continuare a sostenere queste strategie per gli  UTUC. La chemioterapia adiuvante può in qualche modo raggiungere una percentuale fino al 50 % di libertà da recidiva  , ma non si sa ancora sulla sopravvivenza. Ulteriori dati sono attesi dal trial prospettico randomizzato POUT(sorveglianza  o chemioterapia Perioperatoria  degli UTUC).

Radioterapia

La radioterapia adiuvante può migliorare il controllo locale della malattia. Quando somministrato in combinazione con cisplatino , puo portare ad una maggiore libertà da malattia e di sopravvivenza globale ( LE : 3 ) . Oggi la radioterapia è scarsamente considerata sia come terapia unica sia in associazione  con chemioterapia come  terapia adiuvante .

Follow- up

Rigoroso follow -up dei pazienti con UTUC (Tabella 6) dopo il trattamento chirurgico è obbligatorio per rilevare metacronia  dei tumori della vescica ( in tutti i casi ) , recidiva locale e metastasi a distanza ( nel caso di tumori invasivi ) .Quando viene eseguita RNU ,la  recidiva locale è rara e il rischio di metastasi a distanza è direttamente correlata ai rischi elencati precedentemente. Il tasso di recidiva segnalati  in vescica dopo il trattamento di un UTUC  primario varia considerevolmente dal 22% al 47 % . Quindi , la vescica deva essere osservata in tutti i casi . Il regime di sorveglianza si basa si basa su una cistoscopia e una citologia urinaria per almeno 5 anni . Una recidiva in vescica non deve essere considerata come una recidiva a distanza . Quando viene eseguito il trattamento conservativo , il tratto urinario ipsilaterale  superiore richiede un attento follow -up a causa dell'alto rischio di recidiva . Nonostante notevoli miglioramenti nella tecnologia  endo - urologica , il follow- up dei pazienti trattati con terapia  conservativa è difficile e sono necessarie delle  frequenti e ripetute  procedure endoscopiche.

Dopo RNU,per almeno 5 anni	GR
Tumore non invasivo
Cistoscopia/citologia urinaria a 3 mesi e poi annualmente	C
Tac ogni anno	C
Tumore invasivo
Cistoscopia/citologia urinaria a 3 mesi e poi annualmente	C
Tac  ogni 6 mesi per 2 anni e poi annualmente	C
Dopo una gestione conservativa, per almeno 5 anni
Citologia urinaria e urografia a 3 e 6 mesi e poi annualmente	C
Cistoscopia,ureteroscopia e citologia in situ a 3 e 6 mesi , poi ogni 6 mesi per due anni e poi annulamente	C

 

Conclusioni

Queste linee guida sugli UTUC  aggiornate contengono informazioni per la diagnosi e il trattamento di singoli pazienti secondo un approccio corrente , standardizzato . Nel determinare il regime di trattamento ottimale per i loro pazienti , gli urologi devono tener conto  delle specifiche caratteristiche cliniche individuali di ogni paziente per quanto riguarda la funzione renale, inclusa comorbidità medica , posizione del tumore , grado e stadio , e  stato dei marker molecolari.

 

Fonti scientifiche: Linee guida EAU, traduzione a cura della dott.ssa Paccione Luciana, dott. Igino Intermite