TERAPIA ORMONALE

intermite igino

Razionale e farmaci disponibili
 

Introduzione

Nel 1941 , Huggins e Hodges ha valutato l'effetto della castrazione chirurgica e somministrazione di estrogeni sulla progressione del carcinoma della prostata metastatico (PCA ) . Ha dimostrato per la prima volta la relazione del PCA per deprivazione androgenica. Da allora , le strategie di deprivazione androgenica  sono diventate il cardine della gestione di tecnologie avanzate PCa . Più recentemente , c'è stato uno spostamento verso il crescente utilizzo di trattamento ormonale negli uomini più giovani con malattia localmente avanzata( ossia non metastatico ) o recidiva dopo trattamento definitivo , sia come singolo agente di una terapia primaria o come parte di un approccio multimodale . Tuttavia, anche se il trattamento ormonale palliativo gestisce efficacemente i sintomi della malattia avanzata , non esiste attualmente alcuna prova conclusiva per dimostrare che allunga la vita . Nozioni di base di controllo ormonale delle cellule della prostata suggeriscono che gli androgeni influenzano la proliferazione cellulare. Il testosterone , anche se non cancerogeno , è essenziale per la crescita e la perpetuazione di cellule tumorali. I testicoli sono la fonte della maggior parte degli androgeni , con la biosintesi surrenalica fornendo solo il 5-10 % degli androgeni ( cioè androstenedione , diidroepiandrosterone e diidroepiandrosterone solfato ) . La secrezione di testosterone è regolata dall'asse ipotalamo- ipofisi-gonadi . Luteinizzante - releasing hormone ormone ipotalamico ( LHRH ) stimola la ghiandola pituitaria anteriore a rilasciare l'ormone luteinizzante ( LH) e dell'ormone follicolo-stimolante ( FSH ) . Ormone luteinizzante stimola le cellule di Leydig del testicolo a secernere testosterone. All'interno della cellula prostata , il testosterone viene convertito in 5 - α - diidrotestosterone ( DHT ) dall'enzima 5 - α - reduttasi ; DHT è uno stimolante androgenico circa 10 volte più potente di testosterone . Nel frattempo , testosterone circolante è perifericamente aromatizzato e convertito in estrogeni , che insieme con androgeni circolanti , esercitano un controllo di feedback negativo sulla secrezione di LH ipotalamica . Se le cellule della prostata sono privi di stimolo androgenico , subiscono apoptosi ( morte cellulare programmata) . Qualsiasi trattamento che si traduce in definitiva in soppressione dell'attività androgeni è indicato come terapia di deprivazione androgenica ( ADT ) .
 

Diversi tipi di terapia ormonale

La privazione può essere realizzata sia sopprimendo la secrezione di androgeni testicolari da castrazione chirurgica o medica o inibire l'azione di androgeni circolanti a livello del loro recettore in cellule della prostata usando composti concorrenti noti come anti-androgeni . Inoltre , questi due metodi di privazione possono essere combinati per ottenere ciò che è comunemente noto come completa ( o massima o totale ) blocco androgeno ( CAB ) .
 

Castrazione

Quale livello di castrazione? La castrazione chirurgica è ancora considerata il 'gold standard' per ADT , contro il quale tutti gli altri trattamenti sono confrontati . La rimozione della fonte testicolare di androgeni porta ad una considerevole diminuzione dei livelli di testosterone e induce uno stato di ipogonadismo , anche se un bassissimo livello di testosterone ( noto come il ' livello di castrazione ' ) persiste. Il livello di castrazione standard è < 50 ng / dL . E ' stato definito più di 40 anni fa, quando i test livello di testosterone era limitata. Tuttavia , i metodi di prova correnti mediante chemiluminescenza hanno trovato che il valore medio di testosterone dopo castrazione chirurgica è 15 ng / dL ( 1,7 nmol / L ). Questo ha portato ad una rivisitazione della definizione attuale della castrazione , con molti autori suggeriscono un livello più adeguato è <20 ng / dl ( 0,1 nmol / L) .

Orchiectomia bilaterale

L’orchiectomia bilaterale , che può essere totale o subcapsulare  ( cioè con conservazione della tunica albuginea e epididimo ) , è una procedura chirurgica semplice e privo di complicazioni .  E 'facilmente eseguita in anestesia locale ed è il modo più rapido per raggiungere un livello di castrazione , solitamente in meno di 12 ore. Il principale svantaggio di orchiectomia è che essa può avere un effetto psicologico negativo : alcuni uomini considerano un attacco inaccettabile alla loro virilità . Inoltre , è irreversibile e non permette il trattamento intermittente .


Estrogeni

Gli estrogeni hanno diversi meccanismi d'azione :

 • down- regolazione della secrezione di LHRH

 • inattivazione androgeni

 • soppressione diretta della funzione delle cellule di Leydig

 • citotossicità diretta all'epitelio prostatico ( solo prove in vitro )
 

Diethylstilboesterol ( DES )

Diesthylstilboesterol ( DES ) è l' estrogeno più comunemente usato in PCa . I primi studi da parte dell'Amministrazione Co- operative Group Research Urological Veterani ( VACURG ) testati DES per via orale alla dose di 5 mg / die . Tuttavia , questo dosaggio è stata associata ad alta morbilità e mortalità cardiovascolare , a causa di metabolismo di primo passaggio epatico e formazione di metaboliti trombogenico . Dosi orali minori di 1 mg / giorno e 3 mg / die sono stati quindi testati e stati scoperti per fornire un'efficacia terapeutica simile a quella di orchiectomia bilaterale . Tuttavia , 3 mg al giorno di DES era ancora associata con l'alta cardiotossicità . Sebbene 1 mg al giorno di DES provocarono molto meno eventi avversi cardiovascolari rispetto 5 mg al giorno di DES , gli effetti collaterali erano ancora significativamente maggiori rispetto agli castrazione. Recentemente , c'è stato un rinnovato interesse ad utilizzare estrogeni . Il rinnovato interesse in estrogeni si basa su  tre ragioni principali:

  1. Estrogeni sopprimere i livelli di testosterone e non sembrano portare a perdita ossea e declino cognitivo  così come agonisti LHRH ( LE : 3 )
  2.  Negli studi di fase II per la castrazione refrattario PCA ( CRPC ) , composti estrogenici ( DES , DES - difosfato ) hanno indotto l'antigene prostatico specifico ( PSA) tassi di risposta alti quanto 86 %
  3.  Scoperta di un nuovo recettore per gli estrogeni ® ( ER- ® ), eventualmente coinvolti nella prostata tumorigenesi
    Strategie per contrastare la cardiotossicità di terapia estrogenica due strategie sono state utilizzate per cercare di neutralizzare la cardiotossicità associata alla terapia con estrogeni, che è il suo principale svantaggio :

• via parenterale di somministrazione - evitando così di primo passaggio metabolismo epatico

• uso concomitante di agenti cardiovascolari protettivi . La Scandinavian prostatica Cancer Study Group 5 è un ampio studio prospettico randomizzato che ha confrontato un estrogeno parenterale ( polyoestradiol fosfato ) con CAB ( orchiectomia , o un agonista LHRH + flutamide ) . Nessuna differenza è stata osservata nella malattia o della sopravvivenza globale tra i gruppi di trattamento né vi era nessun aumento della mortalità cardiovascolare . Tuttavia , nel gruppo trattato con estrogeni , c'era una significativamente più alta incidenza di eventi non fatali avversi cardiovascolari , in particolare eventi ischemici e cardiaci scompenso . Inoltre , complicazioni tromboemboliche sono stati osservati in studi valutare la combinazione di DES , 1 mg / giorno o 3 mg / giorno , con una dose bassa di warfarin sodico , 1 mg / giorno , o una bassa dose di aspirina , 75-100 mg / giorno , per la prevenzione della tossicità cardiovascolare . In conclusione il Diethylstilboesterolo è una forma efficace di terapia ormonale paragonabile a quella di orchiectomia bilaterale ( LE : 1a ) . Tuttavia , c'è ancora preoccupazione per i significativi effetti collaterali cardiovascolari di DES , anche a bassi dosaggi . Sono necessari ulteriori dati prima di estrogeni possono essere riammessi nella pratica clinica come opzione di trattamento standard di prima linea .
 

Agonisti LHRH

Gli agonisti LHRH sono stati utilizzati nel tumore prostatico avanzato PCa per più di 15 anni e sono attualmente le principali forme di ADT. Essi sono analoghi sintetici del LHRH , generalmente forniti come iniezioni depot su un 1 - , 2 - , 3 - , base 6 - mensile o annuale . Dopo la prima iniezione , stimolano i recettori LHRH ipofisari , inducendo un aumento transitorio rilascio di LH e FSH che porta alla ' aumento di testosterone ' o fenomeno ' riacutizzazione - up ' , che inizia 2-3 giorni più tardi e dura per circa 1 settimana. Nessuna significativa differenza di efficacia è stata osservata tra i diversi farmaci . Ma i diversi farmaci hanno differenze pratiche che devono essere considerati nella pratica quotidiana , compresa la temperatura di conservazione , se un farmaco è pronta per l'uso immediato o richiede ricostituzione , e se un farmaco viene somministrato mediante iniezione sottocutanea o intramuscolare . E ' importante seguire attentamente le istruzioni per l'utilizzo di un particolare farmaco per evitare eventuali effetti avversi . Il raggiungimento di livelli di castrazione ad esposizione cronica agli agonisti LHRH alla fine si traduce in down-regulation dei recettori LHRH , soppressione ipofisaria di LH e FSH secrezione e la produzione di testosterone . I livelli di testosterone diminuiscono a livelli di castrazione di solito entro 2-4 settimane. Tuttavia , circa il 10 % dei pazienti trattati con agonisti LHRH non riescono a raggiungere livelli di castrazione . Questa proporzione sale al 15 % se la soglia di castrazione è definito come 20 ng / dL . Una recente meta -analisi di valutazione singola terapia ADT per avanzati PCa suggerito che gli agonisti LHRH hanno una efficacia simile rispetto a orchiectomia o DES ( LE : 1a ) quando la sopravvivenza a 2 anni è stato il risultato di destinazione . Questa scoperta solleva la questione circa l'impatto clinico di cambiare la definizione del livello di testosterone castrato da 50 ng / dL a 20 ng / dL . Inoltre , anche se basato solo sul confronto indiretto , agonisti LHRH sembravano ugualmente efficaci indipendentemente dalla loro formulazione( LE : 3 ) . Il fenomeno Flare - up Oggi , agonisti LHRH sono diventati il ​​' livello di cura ' in terapia ormonale . Le preoccupazioni principali sono gli effetti potenzialmente negativi associati con ' effetto bagliore ' in fase avanzata della malattia , vale a dire un aumento del dolore osseo , acuto ostruzione della vescica , insufficienza renale ostruttiva , compressione del midollo spinale , e di eventi cardiovascolari fatali dovuti a stato di ipercoagulazione . Una recente revisione ha concluso che riacutizzazione clinica deve essere distinto dal bagliore biochimico più comune (cioè aumentando i livelli di PSA) , e anche da asintomatica evidenza radiografica di progressione. I pazienti a rischio sono di solito i pazienti con alto volume , sintomatica , la malattia ossea , che rappresentano solo il 4-10 % dei pazienti M1 . La terapia concomitante con un anti -androgeno riduce l'incidenza di flare clinica , ma non elimina completamente il rischio . Anti- androgeni devono iniziare lo stesso giorno come l'analogo LHRH e dovrebbe essere continuato per un periodo di 2 settimane . L'impatto clinico complessivo di questa fiammata iniziale è sconosciuta . Alcuni mini- razzi sono stati osservati anche con l' uso a lungo termine degli agonisti LHRH . L'impatto clinico è sconosciuto , ma è stato suggerito un mini- riflesso è associato con un impatto negativo sulla sopravvivenza globale.
 

Antagonisti LHRH

 

Al contrario degli agonisti,gli antagonisti LHRH legano immediatamente e competitivamete i recettori LHRH nella ghiandola pituitaria . L'effetto è una rapida diminuzione di LH , FSH e livelli di testosterone , senza alcun riflesso . Questo sembrava essere un meccanismo più desiderabile di azione e ha fatto gli antagonisti LHRH molto interessanti da usare . Tuttavia , le carenze pratiche hanno limitato gli studi clinici , come molti antagonisti LHRH sono stati associati ad effetti collaterali gravi e pericolose per la vita istamina mediata e , fino a poco tempo , senza la formulazione depot era disponibile .
 

Abarelix

Due studi pubblicati di fase III a confronto abarelix , con un agonista LHRH ,e con il CAB, in pazienti con carcinoma metastatico o ricorrente PCa . Entrambi gli studi non hanno mostrato alcuna differenza nel raggiungere e mantenere livelli di castrazione di testosterone e nella riduzione del PSA sierico , senza alcuna biochimica ' divampare ' fenomeno nel braccio abarelix . I dati sulla sopravvivenza end-point e sicurezza a lungo termine non sono ancora disponibili . La US Food and Drug Administration ha recentemente concesso in licenza l'uso clinico di abarelix in metastatica e sintomatico PCa , per i quali nessun altra opzione di trattamento è disponibile. Tuttavia , sulla base di un'analisi prolungata , la FDA ha emesso un avviso di reazioni allergiche con l' uso a lungo termine di abarelix , che ha comportato la sospensione del suo ulteriore sviluppo .

Degarelix

 

Degarelix è un altro antagonista LHRH in una formulazione sottocutanea mensile . Basato su un grande non- inferiorità , studio , randomizzato , di dose-finding ( n = 610 ), il dosaggio standard di degarelix dovrebbe essere di 240 mg il primo mese , seguita da 80 mg iniezioni mensili. Più del 95 % dei pazienti ha raggiunto un livello di castrato al giorno 3 , che è stato associato con un rapido declino del PSA ( fin dal giorno 14) . È stata osservata alcuna reazione allergica . Il principale specifico effetto collaterale di degarelix era una dolorosa iniezione ( moderata o lieve ) riportato nel 40 % dei pazienti , soprattutto dopo la prima iniezione . Un prolungato follow - up è stato recentemente pubblicato ( mediana 27,5 mesi ) , suggerendo che degarelix potrebbe risultare in una migliore sopravvivenza libera da progressione rispetto alla leuprorelina mensile .


Conclusioni

 

Nel complesso , questa nuova famiglia di agenti sembra interessante , ma i loro vantaggi rispetto agonisti LHRH sono ben lungi dall'essere dimostrata . L' uso degli antagonisti LHRH è limitato da una formulazione mensile . Soppressione del flare- up iniziale con monoterapia è solo clinicamente rilevante in pochi sintomatici , pazienti metastatici .


Anti –androgeni

 

Questi composti orali sono classificati in base alla loro struttura chimica come :

• steroidei , ad esempio, ciproterone acetato ( CPA ) , megestrolo acetato e medrossiprogesterone acetato

• non-steroidei o puro , ad esempio nilutamide , flutamide e bicalutamide . Entrambe le classi di competere con androgeni a livello del recettore . Questa è l'unica azione non steroidei anti- androgeni . Inoltre , antiandrogeni hanno proprietà progestational conducono ad una inibizione centrale . Di conseguenza , antiandrogeni non steroidei non abbassare i livelli di testosterone , che restano normale o, al contrario , leggermente elevata.
 

Steroidei anti- androgeni

 

Questi composti sono derivati ​​sintetici del hydroxyprogesterone . Poiché steroidei antiandrogeni bassi livelli di testosterone , i principali farmacologiche effetti collaterali sono la perdita di libido e disfunzione erettile , mentre la ginecomastia è abbastanza raro . Gli effetti collaterali non- farmacologici sono tossicità cardiovascolare ( 4-40 % per CPA) ed epatotossicità .


Ciproterone acetato ( CPA )

 

Ciproterone acetato è stato il primo anti- androgeni per essere concesso in licenza ed è il più largamente usato . Tuttavia , è il meno studiato. La dose più efficace di CPA in monoterapia è ancora sconosciuta . Anche se CPA ha una relativamente lunga emivita ( 31-41 ore) , di solito è somministrato in due o tre dosi frazionate di 100 mg ciascuna. C'è stato un solo studio randomizzato confrontando CPA con la castrazione medica standard , suggerendo un sistema operativo più povere rispetto agli analoghi LHRH . Anche se ci sono altri studi in monoterapia CPA , limitazioni metodologiche impediscono conclusioni definitive compiuti dai loro risultati circa l' efficacia relativa di CPA e la castrazione . L'unico studio comparativo su anti-androgeni come monoterapia è stato recentemente pubblicato dalla EORTC , confrontando CPA al flutamide in metastatica PCa . Nessuna differenza nella sopravvivenza cancro-specifica e OS in un follow-up mediano di 8,6 anni è stata osservata , anche se lo studio è stato sottodimensionato( LE : 1b) .
 

Megestrolo acetato e medrossiprogesterone acetato pochissime informazioni sono disponibili su questi due composti . Ma l'efficacia poveri generale le ha impedito di essere consigliato sia per - primaria o seconda linea di terapia ormonale . Anti androgeni non - steroidei anti- androgeni L'uso di non- steroidei anti- androgeni come monoterapia è stato promosso sulla base del miglioramento della qualità della vita ( QoL) e la conformità rispetto alla castrazione . Essi non sopprimono la secrezione di testosterone e si afferma che la libido , le prestazioni fisiche in generale e la densità minerale ossea ( BMD ) sono conservate . Sebbene non siano stati direttamente confrontati in un ambiente monoterapia , la gravità della farmacologiche effetti collaterali , ovvero ginecomastia , dolore al seno e vampate di calore , appare simile per le tre disponibili non- steroidei anti- androgeni . Tuttavia, ci sono differenze non farmacologiche effetti collaterali , con bicalutamide mostrando una sicurezza più favorevole e tollerabilità di nilutamide e flutamide. Tutti e tre gli agenti condividono una tossicità epatica comune e degli enzimi epatici devono essere monitorati regolarmente .


Nilutamide

 

Non esistono studi comparativi di nilutamide monoterapia con la castrazione o con altri anti- androgeni . Non farmacologiche effetti collaterali sono disturbi visivi (adattamento cioè in ritardo di buio ) , intolleranza all'alcool , nausea , epatotossicità , e polmonite interstiziale . Anche se eccezionale , polmonite interstiziale è potenzialmente ed è specifico per nilutamide pericolo di vita . La nilutamide non è concessa in licenza per la monoterapia .
 

Flutamide

 

Flutamide è stato il primo non- steroidei anti - androgeni disponibile per uso clinico . Anche se è stato studiato come monoterapia per più di 20 anni , non esistono studi dose-finding contro un endpoint attualmente accettato ( es. risposta PSA ) . Flutamide è un pro-farmaco , e l'emivita del metabolita attivo è di 5-6 ore , quindi deve essere somministrato tre volte al giorno . Il dosaggio giornaliero raccomandato è di 750 mg. I non- farmacologici effetti collaterali di flutamide sono diarrea ed epatotossicità ( talvolta fatale) .
 

Bicalutamide

 

Il dosaggio autorizzato per l'uso in cabina è di 50 mg / die e 150 mg di dosaggio per la monoterapia . Gli effetti collaterali non farmacologici sono principalmente ginecomastia ( 70 % ) e dolore al seno ( 68 % ) , che può essere prevenuta con antiestrogeni , la radioterapia profilattica , o trattamento con mastectomia chirurgica o radioterapia . Tuttavia , bicalutamide chiaramente offre una protezione ossea rispetto ad analoghi LHRH e probabilmente antagonisti LHRH.
 

Nuovi composti nostra conoscenza del carcinoma della prostata resistente alla castrazione ( CRPC ) rimane incompleta , ma sta cominciando a diventare più chiara. Si pensa che castrare la malattia resistente è mediato attraverso due principali meccanismi sovrapposti , che sono - recettore degli androgeni ( AR) - indipendenti e AR -dipendente ( vedi capitolo ... ) . Questo ha portato allo sviluppo di due nuovi composti principali rivolte all'asse androgeni : abiraterone acetato e lenzalutamide .
Abiraterone acetato Abiraterone acetato è un inibitore CYP17 . Esso rappresenta un miglioramento di ketoconazolo , che è utilizzato più o disponibile . Bloccando CYP17 , abiraterone acetato diminuisce significativamente il livello di testosterone intracellulare sopprimendo la sintesi a livello surrenale come all'interno delle cellule tumorali ( meccanismo intracrine ) . In cellule della prostata resistente di castrazione , il livello di androgeni intracellulare è maggiore rispetto alle cellule sensibili androgeni , suggerendo un meccanismo adattativo , attraverso un aumento della biosintesi degli androgeni.

 

Lenzalutamide Lenzalutamide ( precedentemente conosciuto come MDV 3100 ) è un farmaco anti- androgeni , con una maggiore affinità rispetto a bicalutamide . Si blocca il trasferimento di RA al nucleo in modo che nessuna attività agonista -like dovrebbe mai verificarsi . Al contrario , i farmaci attualmente disponibili permettono ancora il trasferimento di RA al nucleo . La capacità di lenzalutamide di bloccare il trasferimento AR è importante perché sovraespressione della AR è stata osservata in CRPC . Entrambi i farmaci sono stati sviluppati per l'utilizzo in CRPC dopo docetaxel è stato utilizzato . Abiraterone acetato e Lenzalutamide hanno mostrato un miglioramento significativo in termini di sopravvivenza globale. I risultati dettagliati di entrambi i farmaci sono presentati nel capitolo 20. Entrambi i farmaci rappresentano una straordinaria opportunità per il futuro trattamento di CRPC e confermano che lo stato CRPC è ben lungi dall'essere uno status ormonale -resistente.


TUMORE DELLA PROSTATA METASTATICO - TERAPIA ORMONALE

 

Fattori prognostici

 

La popolazione M1 è eterogenea. Vari fattori prognostici sono stati proposti , compresi i fattori prognostici generali , come il dolore , il punteggio ECOG , punteggio Gleason o informazioni biologiche ( livello di emoglobina , il livello di CRP , fosfatasi alcalina) , che devono ancora essere confermati in ampi studi . I dati più convincenti vengono dalla grande prova SWOG 8894 . I pazienti che hanno metastasi linfonodali o solo osso pelvico e assiale. Le metastasi sono stati classificati come aventi malattia minima , rispetto a quelli con metastasi viscerali o metastasi ossee appendicolare , che porta ad una sopravvivenza globale mediana di 58 e 30 mesi , rispettivamente. Un aggiornamento classificazione più precisa è stato pubblicato, che discrimina i pazienti in tre gruppi in base alla sopravvivenza , con una OS mediana di 54 , 30 e 21 mesi, rispettivamente . Trattamento di prima linea ormonale primario della terapia di deprivazione androgenica ( ADT) è lo standard di cura , di solito con un analogo a lunga durata LHRH o antagonista. Orchiectomia è ancora un'opzione valida a condizione che sia stato accettato dal paziente . Non ci sono ancora dati convincenti per scegliere tra un analogo LHRH o antagonista , tranne che in pazienti con compressione midollare imminente per i quali un orchiectomia bilaterale o di un LHRH - antagonista devono essere considerati prima . Prevenzione  di flare -up Quando si sceglie un analogo LHRH , una prima testosterone flare-up è probabile. È importante prevenire una svasatura in pazienti sintomatici o in pazienti per i quali sintomatologia clinica potrebbe portare a gravi complicazioni . Tuttavia, ci sono pochi dati per sostenere l' impatto a lungo termine di prevenire un flare -up , come è stato suggerito. La somministrazione concomitante di un anti- androgeno è usato per prevenire testosterone flare-up . È stato suggerito che dare un antiandrogeno allo stesso tempo come l'analogo LHRH può essere sufficiente per prevenire flare - up piuttosto che dare un antiandrogeno per alcuni giorni prima di iniziare il trattamento con un analogo LHRH . Tuttavia, non vi è stato alcun processo specificamente progettato per decidere la scelta migliore di anti- androgeni o modalità. Combinazione terapie  completo blocco androgenico ( CAB ) Anche se la castrazione riduce i livelli sierici di testosterone fino al 95 % , uno stimolo androgeno intraprostatica è sostenuta dalla conversione di androgeni circolanti di origine surrenalica in DHT all'interno delle cellule della prostata. Tuttavia, l'azione degli androgeni surrenali può essere bloccata con l'aggiunta di un anti - androgeno alla castrazione chirurgico o farmacologico , un concetto noto come completa ( o massima o totale ) blocco androgeno ( CAB ). I numerosi studi di confronto CAB con monoterapia hanno prodotto risultati contrastanti . Il più grande studio randomizzato castrazione chirurgica rispetto , con o senza flutamide , in 1286 pazienti M1b . Nessuna differenza è stata osservata tra i due gruppi . Secondo le più recenti revisioni sistematiche e metanalisi , ad un follow - up di 5 anni , CAB sembra fornire un piccolo vantaggio di sopravvivenza ( < 5 % ) rispetto alla monoterapia ( ( LE : 1a) . Tuttavia , alcuni dei più grandi studi inclusi sono stati metodologicamente viziata. Rimane discutibile se questo piccolo vantaggio , se del caso , è utile nella pratica clinica quotidiana , in quanto il beneficio di sopravvivenza sembra limitato ai pazienti trattati con anti- androgeni non steroidei  e appare solo dopo 5 anni di follow - up . Gastrointestinale , gli effetti collaterali oftalmologici ed ematologici sono peggiori con CAB . Sebbene gli analoghi LHRH e non -steroidei anti- androgeni hanno la sopravvivenza aggiustata per la qualità più elevata stimata , c'è un costo aggiuntivo di oltre 1 milione di dollari per la qualità di vita adattati anno per CAB sopra sola orchiectomia , antiandrogeno non steroideo ( NSAA ) in monoterapia, nilutamide Non ci sono prove comparative di nilutamide monoterapia con la castrazione o con altri anti- androgeni . Nilutamide non è concesso in licenza per la monoterapia. Flutamide studi di fase precoce II suggerito l' efficacia della monoterapia con flutamide in avanzato PCa . Il vantaggio principale è stato suggerita la conservazione della funzione sessuale in fino al 80 % dei pazienti senza pre - trattamento della disfunzione erettile . Questo dato non è stato confermato nello studio EORTC 30892, in cui anche solo il 20 % degli uomini trattati con flutamide mantenuta l'attività sessuale per un massimo di 7 anni. Nel RCT pubblicato solo , non vi era alcuna differenza significativa in OS per la monoterapia flutamide rispetto alla castrazione in pazienti M1b con un PSA < 100 ng / mL . Ad un PSA superiore , flutamide era inferiore . Tuttavia, il processo è stato sottodimensionato . I risultati sono ancora in attesa di uno studio svedese in corso , che ha randomizzato 700 pazienti con M1 PCA per Flutamide , 250 mg tre volte al giorno , o CAB. Bicalutamide studi dose d'inchiesta ha stabilito che bicalutamide 150 mg una volta al giorno , è stato scelto per un'ulteriore valutazione , sia come monoterapia primaria e adiuvante. E 'stato paragonato alla castrazione medica o chirurgica in due grandi studi randomizzati prospettici con disegni di studio identici , tra cui un totale di 1435 pazienti con M0 localmente avanzato o M1 PCA.

Un'analisi pooled ha mostrato :

• Nei pazienti M1 , c'è stato un miglioramento in OS con la castrazione , anche se la differenza nella sopravvivenza mediana tra i due gruppi era solo 6 settimane

• In pazienti M0 ( n = 480 ) , nessuna differenza significativa è stata identificata in OS  in base al test di Kaplan - Meier , con sopravvivenza mediana di 63,5 mesi nel braccio bicalutamide rispetto a 69,9 mesi nel castrazione uno.

In due studi randomizzati più piccole , alte dosi di bicalutamide è stato confrontato con CAB . Nel primo studio (251 pazienti con prevalente stadio M1 ) , non vi era alcuna apparente differenza in OS . Nel secondo studio ( 220 pazienti con M0 e stadio M1 ) , non c'era alcuna differenza in OS per i tumori ben differenziati ( G1 ) o tumori che erano solo moderatamente differenziati  ( G2 ) ( LE : 1b) . Tuttavia, entrambi gli studi sono stati sottodimensionato e il primo studio non è stato ancora pienamente pubblicato . Alte dosi di bicalutamide è emerso come alternativa alla castrazione per altamente selezionati , i pazienti ben informati con M1 APC con un PSA basso. Tuttavia, il beneficio atteso di bicalutamide per QoL rispetto alla castrazione è ben lungi dall'essere dimostrata. La terapia intermittente contro ADT continua Per motivi stiamo cominciando a capire, CAB - lungo termine , che stimola l'apoptosi delle cellule della prostata , non riesce ad eliminare l'intera popolazione di cellule maligne . Così , dopo un periodo variabile (in media 24 mesi) , il tumore ricade inevitabilmente , caratterizzato da uno stato castrato indipendente della crescita . Dati sperimentali indicano che la progressione castrare- indipendente può iniziare subito dopo la somministrazione della terapia ormonale, in coincidenza con la cessazione della differenziazione androgeno - indotta delle cellule staminali. È stato pertanto proposto che l'arresto della privazione prima progressione delle cellule androgeno- indipendente comporterebbe alcuna crescita tumorale successivi saranno esclusivamente sostenuta dalla proliferazione di cellule staminali androgeno-dipendenti . Le cellule staminali dovrebbero pertanto essere suscettibile nuovamente al ritiro androgeni . Così , intermittente blocco androgenico ( IAD) potrebbe ritardare la comparsa del clone androgeno-indipendente . Va notato che questa motivazione è stata sviluppata principalmente attraverso modelli ( ad esempio il modello Shionoggi ), che può essere significativamente differente al comportamento di tumore totale negli uomini . Altri possibili benefici di IAD includono la salvaguardia dei QoL in periodi fuori trattamento e una riduzione del costo del trattamento . Una revisione dettagliata sistematica è stata recentemente pubblicata. Essa ha concluso che intermittente IAD era fattibile e accettato dai pazienti . Tuttavia , RCT sono tenuti a chiarire il potenziale beneficio di sopravvivenza suggerito da modelli animali . Complessivamente , nove studi randomizzati sono in corso , solo alcuni dei quali hanno pubblicato i risultati . La maggior parte degli studi hanno incluso una popolazione mista paziente sia malattia localmente avanzato e metastatico , con due studi inclusi solo i pazienti metastatici . I risultati di uno dei più grandi studi (SWOG 9346) ( n = 1535) , che ha incluso pazienti metastatici solo randomizzati , è stato presentato , ma non è ancora pubblicata. Pochi studi pubblicati sono completamente disponibili . Tutte le prove che hanno pubblicato i risultati hanno riportato risultati simili , tranne che per uno studio , permettendo l' inserimento di astratto - solo riferimenti . Sintesi dei principali risultati di prova in IAD a localmente avanzato o metastatico PCa Research in popolazioni miste di localmente avanzato e metastatico PCA: • Non c'è mai stato un suggerimento di ridotta sopravvivenza utilizzando IAD . Ad oggi , il più grande primo completamente prova pubblicato ( n = 766 ) è stata effettuata dal Sud europeo Uroncological ( SEUG ) Gruppo ( 28 ) con il 30 % M1 . L' end- point primario era il tempo alla progressione . Dopo un follow-up mediano di 51 mesi , non vi era alcuna differenza né il tempo alla progressione ( HR : 0,81 , p = 0,11) o OS ( HR : 0,99 ) . Lo stato metastatico e PSA al momento della randomizzazione sono stati associati a tassi di mortalità specifici. Nessun beneficio complessivo QoL è stato visto, tranne che per gli effetti collaterali più frequenti nel gruppo CAB- trattata. • Tuttavia, c'era un chiaro vantaggio per una migliore funzione sessuale nel gruppo IAD rispetto al gruppo CAB , con il 28 % sessualmente attivi vs 10 % a 15 mesi dopo la randomizzazione rispettivamente . Dopo una mediana di 7 anni di follow - up , va sottolineato che sia il braccio di trattamento IAD e il braccio di trattamento continuo hanno mostrato simili non significativi aumenti di morte specifiche . Il secondo più grande studio  ha randomizzato 554 su 852 pazienti affetti da malattia M1 ( 50%) o di una malattia localmente avanzata . Dopo un follow-up mediano di 65 mesi , nessuna differenza significativa è stata osservata nella PFS mediana ( 34,5 mesi nel gruppo IAD vs 30,2 mesi nel gruppo CAB , p = 0,29) sia alla popolazione totale dello studio o in N + o M1 popolazioni sottogruppo. L' OS mediana è stata di 45 mesi in entrambi i gruppi . La ricerca in pazienti M1b : • Il processo pubblicata solo su pazienti M1b incluso un piccolo numero di pazienti ( n = 341 ) . Anche in questo caso , né OS né PFS erano differenti tra i due bracci . Tuttavia, questo processo è stato chiaramente sottodimensionato . • I risultati dettagliati sono attesi dalla prova SWOG 9346 , che ha randomizzato 1134 uomini su 3040 uomini con la fase D2 PCA intermittente e ADT continua. Questa è la più grande prova che è stata condotta in PCa e risultati sono stati presentati a ASCO nel 2012 . Si tratta di uno studio di non-inferiorità , il che significa che per la prima volta IAD è stato presentato come non ' non inferiore ' rispetto al continuo ADT ( OS mediana 5,1 anni per IAD rispetto ai 5,8 anni per il braccio di trattamento continuo) . Sebbene non ancora pubblicata , risultati di questo studio hanno sollevato il problema per la prima volta della sicurezza di IAD in situazioni metastatici. • Nel 1386 pazienti recidivanti dopo la radioterapia , il trial randomizzato JPR.7 ha mostrato alcuna differenza in OS Dopo un follow up di 6,9 anni , il che suggerisce che questa modalità di trattamento potrebbe diventare lo standard per coloro che richiedono un trattamento ADT . La OS mediana era 8,8 anni nel IAD rispetto a 9,1 anni nel braccio di trattamento continuo ( HR = 1,02 ; 0,86-1,21 ).
IAD regime di periodi di 6 mesi fisso di trattamento e sorveglianza CAB : Un regime IAD alternativa utilizzando periodi di 6 mesi fisso di trattamento e sorveglianza CAB è stato pubblicato. I risultati sono limitati dal piccolo numero di pazienti ( n = 129) . Non c'era differenza osservata in OS , la sopravvivenza cancro-specifica o PFS dopo una media 44,8 mesi di follow-up. I potenziali benefici di IAD intermittente deprivazione androgenica non ha dimostrato di essere associati con prolungata stato ormone-sensibile o un aumento in OS . Tuttavia , questa modalità è ben accettato dai pazienti , urologi e oncologi . Anche se il beneficio QoL è inferiore al previsto o assente , tranne che in alcuni studi, IAD è meglio tollerata e talvolta benefici funzionamento sessuale. Altri benefici a lungo termine possibili , che non sono chiaramente dimostrati , includono la protezione ossea  e / o un effetto protettivo contro la sindrome metabolica . Recupero testosterone è visto in molti studi, portando ad una castrazione intermittente (non solo una consegna trattamento intermittente ),soglia ottimale per fermare o riprendere ADT Le soglie ottimali in cui ADT deve essere fermato o riprende sono empiriche. I migliori candidati per IAD non sono ancora stati completamente definiti, ma sono probabilmente i pazienti con malattia localmente avanzata o recidivante , ha fornito una risposta perfetta è ottenuta ( vedi sotto) .

Tuttavia, alcuni punti sono chiari:

• Poiché IAD si riferiscono al castrazione intermittente , solo farmaci che portano alla castrazione sono adatti per l'uso in IAD 

• Non è chiaro se un agonista LHRH può essere utilizzato da solo , come esperienze pubblicate si basano su CAB . Un antagonista LHRH potrebbe essere una valida alternativa , a condizione risultati chiari sono ottenuti da RCT

• L' (induzione ) ciclo iniziale deve durare tra 6 e 9 mesi , altrimenti il recupero testosterone è improbabile

• Il trattamento viene interrotto solo se i pazienti hanno soddisfatto tutti i criteri seguenti : - pazienti ben informati e conforme - senza progressione clinica , cioè una chiara risposta del PSA , empiricamente definito come un PSA < 4 ng / mL nella malattia metastatica , o 0,5 ng / mL in ricaduta di malattia 

• rigoroso follow - up deve essere applicato al termine del trattamento , con l'esame clinico ogni 3-6 mesi. Il più avanzato della malattia, più dovrebbe essere il follow- up . Il livello di PSA dovrebbe essere misurato dallo stesso laboratorio per assicurare la standardizzazione di test .

• Il trattamento viene ripresa quando il paziente raggiunge sia una progressione clinica o un valore PSA sopra un predeterminato, fisso empiricamente , soglia. Questo è di solito 4-10 ng / mL in situazioni non metastatiche o 10-15 ng / mL nei pazienti metastatici

• Lo stesso trattamento è utilizzato per almeno 3-6 mesi 

• I cicli successivi di trattamento si basano sulle stesse regole fino al primo segno è vista dello stato ormone-refrattario .


In conclusione, IAD è attualmente ampiamente offerto ai pazienti con PCa in diversi contesti clinici e il suo status non dovrebbe più essere considerata sperimentale ( LE : 2 ) . Futura pubblicazione dei risultati del SWOG 9346 potrebbe cambiare guida per l'uso di IAD in pazienti M1B . immediata contro ADT differita Non c'è discussione per quanto riguarda i pazienti sintomatici . Tuttavia, non è ancora chiaro quando è il momento più opportuno introdurre la terapia ormonale in pazienti asintomatici con carcinoma metastatico PCa . In caso di terapia ormonale introdurre immediatamente o differita fino a quando ci sono segni e sintomi di progressione clinica ? La polemica è sorta a causa della mancanza di RCT condotte correttamente . Gli studi pubblicati non hanno incluso abbastanza pazienti e sono stati sottodimensionato , con eterogeneità dell'iscrizione paziente (cioè localmente avanzato , le fasi nodali e metastatici della malattia ) , e con la variazione nei trattamenti ormonali date e gli orari di follow -up e le modalità usate . Un rapporto dell'Agenzia per la politica di Sanità e Ricerca ( AHCPR ) ha indicato un possibile vantaggio di sopravvivenza per i primi di ADT in singoli studi in cui il trattamento ormonale è stata la terapia primaria . Inoltre , la soppressione degli androgeni ha dimostrato di essere la terapia più costo - efficace se fu iniziata dopo che i pazienti avevano manifestato sintomi di malattia metastatica . La revisione Cochrane Biblioteca estratto quattro RCT di buona qualità ; questi erano cioè studi VACURG I e II , il processo MRC e lo studio ECOG 7887 , che sono stati tutti condotti in epoca pre- PSA . Gli studi hanno incluso pazienti con avanzata dell'APC, che avevano ricevuto in anticipo rispetto ADT differita , sia come terapia primaria o adiuvante alla prostatectomia radicale . In soli pazienti M1a / b, nessun miglioramento in OS è stato osservato , anche se presto ADT ha ridotto significativamente la progressione della malattia e tassi di complicanze a causa di progressione. Tuttavia , i risultati erano diversi in situazioni localmente avanzati con un relativamente piccolo beneficio in OS . C'era una riduzione del rischio assoluto del 5,5 % dopo 10 anni  , mentre un altro commento riferito un beneficio OS ( +10 % ) e SS ( +20 % ) , in particolare in combinazione con un trattamento locale . Nell'era PSA , lo studio EORTC 30891  ha chiarito i risultati di un piccolo beneficio in OS , ma non per la sopravvivenza cancro-specifica . Inoltre , solo i giovani pazienti con PSA elevato sono suscettibili di beneficiare in modo chiaro . Sulla base di una revisione sistematica della letteratura , linee guida ASCO recentemente pubblicati sul trattamento ormonale iniziale per androgeno - sensibili , metastatico , in recidiva o progressione PCa concluso che nessuna raccomandazione può essere fatta su quando iniziare la terapia ormonale in avanzato asintomatica PCA  . Le linee guida ESMO non fanno alcuna dichiarazione . Per i pazienti metastatici asintomatici , un protocollo di sorveglianza clinica attiva può essere un'opzione accettabile nei pazienti ben informati se la sopravvivenza è l'obiettivo principale .